[发明专利]一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途，该化合物具有如式I所示的结构，其中：R₁独立地选自C₁～C₄烷氧基或氢；若R₁为烷氧基，n为1或2；R₂独立地选自C₁～C₄烷基或氢；R₃独立地选自C₁～C₄烷氧基羰基或氢；R₄为氢；R₅独立地选自C₁～C₄烷基或C₁～C₄羟烷基；R₆独立地选自羰基、羟基或氢。本发明的双吲哚生物碱类化合物可选择性地舒张肺动脉，抑制肺动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖，降低肺动脉高压小鼠的右心室舒张压和抑制右心室肥厚。本发明的双吲哚生物碱类化合物可剂量依赖性的抵抗药物成瘾，且具有与现有抗成瘾药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的抗成瘾药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和在制备治疗肺动脉高压和抗成瘾的药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary hypertension)是由各种原因导致肺动脉压力升高的一种常见的恶性进展性肺血管疾病，其病理学特征表现为肺小动脉过度收缩和血管重构。内皮细胞功能紊乱表现为血管舒张物质如一氧化氮(nitric oxide)和前列环素等减少，内皮素等血管收缩物质水平上升，从而导致肺动脉过度收缩。血管重构表现为内膜新生、中膜增厚和外膜纤维化等，内皮细胞和平滑肌细胞激活和过度增殖是血管重构的主要原因。因此，舒张肺小动脉和抑制肺小动脉血管重构是治疗肺动脉高压的理想选择，为肺动脉高压治疗药物开发提供了靶点。

目前，临床上肺动脉高压治疗靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物，上述四类药物均可迅速舒张肺小动脉，改善肺动脉高压患者血流动力学，但均存在不同程度的不良反应，包括全身低压、致畸作用、外周水肿、贫血和消化道不良反应等，且价格昂贵。此外，使用上述靶向治疗药物的患者仅能在短期内改善症状，患者长期预后并不理想。因此，迫切需要开发新型的肺动脉高压治疗靶向药物，用于缓解和治疗肺动脉高压。

药物(毒品)成瘾包括躯体依赖和心理依赖，一旦形成常会伴随终身，表现为强迫性的用药行为、强烈的药物渴求和复吸。药物成瘾是全球性的公害，也是世界性的医学难题；临床上主要用具有成瘾性的药物替代疗法进行戒毒，阿片类如美沙酮、纳曲酮等，均不能同时戒除躯体依赖和心理依赖，而且使用不当又会出现新的依赖；非阿片类在临床上仅能起到辅助治疗作用且多具副作用；因此，急需寻找和开发高效低毒的新型抗成瘾药物。

发明内容

为了克服现有技术的上述不足，本发明提供一种具有治疗肺动脉高压和抗成瘾的双吲哚生物碱类化合物和其合成方法及制药用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种双吲哚生物碱化合物，具有如式I所示的结构：

其中：R₁独立地选自C₁～C₄烷氧基或氢；

若R₁为烷氧基，n为1或2；

R₂独立地选自C₁～C₄烷基或氢；

R₃独立地选自C₁～C₄烷氧基羰基或氢；

R₄为氢；