[发明专利]一种磷酰氧基苯甲醛肟类或磷酰氧基苯甲酮肟类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种磷酰氧基苯甲醛肟类或磷酰氧基苯甲酮肟类化合物及其制备方法，采用(RO)₂POCl或POCl₃与羟基苯甲醛或酮为原料，得到磷酰氧基苯甲醛或酮类化合物1；以化合物1为原料，与盐酸羟胺反应得到化合物1相应的衍生化产物磷酰氧基苯甲醇类化合物2；以化合物1为原料，氢化还原处理得到衍生化产物磷酰氧基苯甲醛或酮肟类化合物3；以化合物2与Fmoc保护的氨基酸(Fmoc‑AA‑OH)缩合偶联得到化产物4；以化合物3与Boc保护的氨基酸(Boc‑AA‑OH)缩合偶联，得到化产物5。本方法兼备了液相和固相合成法的优点，可以更加简便、快捷、节约、高效地合成制备保护的氨基酸或多肽及其衍生物，而且磷酸酯类载体可以回收并直接再利用，降低原材料浪费，减少废弃物污染，节约成本，利于环保。

本申请为分案申请，原申请的申请号为201910017593.5、申请日为2019年01月09日、发明名称为“一种磷酰氧基苯甲醛(或酮)及其衍生物及其制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成与多肽化学领域，涉及一种磷酰氧基苯甲醛(或酮)及其衍生物及其制备方法，尤其涉及磷酰氧基苯甲醛(或酮)的还原产物磷酰氧基苯甲醇类以及磷酰氧基苯甲醛(或酮)的肟类衍生物等结构新颖的化合物及其合成制备与分离纯化方法。

背景技术

氨基和羧基是广泛存在于各类生物活性化合物中的重要官能团，它们的保护与脱保护在现代合成有机化学中通常是必不可少的关键环节，见文献：

[1]I.W.Hamley.Chem.Rev.2017,117,14015-14041.

[2]Kocienski,P.J.Protecting Groups；Georg Thieme Verlag:Stuttgart NewYork,2004.

[3]Green,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis；JohnWiley and Sons:New York,1999.

尤其是，在多肽化学合成过程中，α-氨基酸的氨基和羧基官能团的保护与脱保护是最重要的问题之一。在肽合成中，一旦氨基酸被活化，就必须防止其聚合或其他副反应的发生。另一方面，肽的合成，无论是在溶液中还是在固相上，都优先从C-端到N-端的方向进行，并且在合成过程中需要反复多次除去α-氨基或羧基上的临时保护基，因此，脱保护的反应必须在不影响侧链残基保护基团或甚至肽链的温和条件下进行，见文献[4]：Isidro-Llobet,A.；Alvarez,M.；Albericio,F.Chem.Rev.2009,109,2455-2504.。

尽管已有数百个保护基团可以通过各种方法产生和除去，但是仍然有必要探索并继续开发新的和温和的策略以引入和切割许多现有的保护基团。

多肽和拟肽药物几乎涉及化学和生物医学的所有学科，见文献：

[5]J.Clardy and C.Walsh,Nature,2004,432,829-837.

[6]H.H.Szeto and P.W.Schiller,Pharm.Res.,2011,28,2669–2679.

[7]C.J.White and A.K.Yudin,Nat.Chem.,2011,3,509–524.

[8]N.Assem and A.K.Yudin,Nat.Protoc.,2012,7,1327–1334.

[9]V.J.Hruby,G.Li,C.HaskellLuevano and M.Shenderovich,Biopolymers,1997,43,219–266.

这些产品用于学术研究和药物生产的环境友好合成方法的探索已经持续了50多年，见文献：