[发明专利]一种硫酸羟氯喹片的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸羟氯喹片的制备方法。该方法创造性地将原料药、润滑剂及其他药学上可接受的辅料共同参与湿法制粒，然后再将颗粒压制成片剂，并包衣，克服了原料药引湿性过强带来的工艺困难，改善了湿法制粒的软材状态，使制得的软材大小均一，利于大批量生产。另外，该制备工艺还具有片剂批内差异小、稳定性高，体外溶出度好、工艺重现性好等优点，具有良好的商业价值。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的片剂及其制备方法。

背景技术

硫酸羟氯喹片(HCQ)由赛诺菲安万特公司研发，1976年美国批准上市，商品名为Plaquenil。早期的硫酸羟氯喹为抗疟药，由两个芳香环构成，属于4-氨基喹啉类，其氯喹中的一个乙基被一个羟乙基代替。20世纪50年代随着抗疟药在系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)治疗中的应用，硫酸羟氯喹用于风湿性疾病治疗的疗效获得肯定。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在临床风湿病领域的应用越来越广泛，20世纪90年代以后，临床90％以上风湿病治疗选用硫酸羟氯喹，是目前治疗类风湿关节炎和红斑狼疮的基本药物。

硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，原料药流动性极差，且在原研处方中的占比巨大，因此制粒工艺中不适合采用混粉直压或干法制粒工艺。本品原料药在水中易溶，吸湿性极强。实验数据显示，在湿度为75％的高湿环境下放置24小时，增重高达10％。正是由于硫酸羟氯喹原料药的这种高吸湿性，硫酸羟氯喹片在湿法制粒过程中物料容易出现结团成球的现象，且软材制粒状态很不均匀，制得颗粒大小极不均一，且片剂批内溶出曲线差异较大。同时，成品片剂极容易引湿影响药物内在的品质，不仅给片剂的工业化生产及贮存都带来了极大的困难，而且给病人用药带来重大风险。所以，本品开发过程中，需要解决原料药引湿性强的问题，进而就解决制粒颗粒大小不均一以及片剂批内溶出曲线差异大的问题。

国内现有专利CN 102920674 A通过无水乙醇对原料药进行湿法制粒预处理，处理后的原料药引湿性有所降低，但经过制粒的原料药流动性较差，不足以参与后续工序，还需要与辅料进行二次湿法制粒，极大降低了生产效率，同时乙醇的加入在成品中引入了残留溶剂，增加了检测和中控成本。CN 102525969 A提出加入缓冲溶液进行湿法制粒，制剂的溶出度和稳定性都有明显的提高，但仍未解决湿法制粒颗粒大小不一、本品批间和批内差异大的问题。CN 102349877 A主要是在传统片剂的基础上提出了胶囊和分散片两种剂型，主要处理方式为：药物和粉末混合均匀，将混合均匀后的物料微粉化处理使得其粒径在200目以下，直接压片或灌胶囊。事实上，本品原料药占比在50％以上，微粉化处理的原辅料根本无法进行直接压片或灌装胶囊，影响最终的工业化生产。

药物溶出曲线是评价制剂质量的一种有效手段，可以在一定程度上反映产品的生物利用度、批间差异等。目前市面上的硫酸羟氯喹片仿制药，溶出曲线检测结果表明批内和批间的相对标准偏差(RSD)均较大。

专利CN 102525969 A、CN 102920674 A及现有技术情况中，几乎没有润滑剂内加参与湿法制粒的情况，本专利特别地提供了润滑剂内加湿法制粒用于克服硫酸羟氯喹原料药的强引湿性带来的工艺困难，同时降低溶出曲线批间和批内差异，改善硫酸羟氯喹溶出曲线稳定性。

针对现有的不足，本发明提供了一种润滑剂参与湿法制粒的硫酸羟氯喹片的制备方法。本发明所述硫酸羟氯喹片，具有溶出度好、引湿性低、湿法制粒颗粒均一、工艺重现性好，质量稳定，易于放大生产等优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种溶出度好、片剂引湿性低、湿法制粒制备得的颗粒均一稳定、工艺重现性好且对设备腐蚀性小的硫酸羟氯喹片的制备方法。