[发明专利]一种含有脂质的SN-38聚合物胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种含有脂质的SN‑38聚合物胶束及其制备方法和应用。该含有脂质的SN‑38聚合物胶束由SN‑38、脂质和两亲性嵌段共聚物制备得到，所述SN‑38和两亲性嵌段共聚物的质量比为1：1‑20，所述SN‑38和脂质的质量比为1：0.01‑5；所述脂质选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、天然卵磷脂和阳离子脂质中的至少一种；所述两亲性嵌段共聚物的亲水链段为聚乙二醇，所述两亲性嵌段共聚的疏水链段选自：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、聚氨基酸及衍生物。该含有脂质的SN‑38聚合物胶束可以显著提高SN‑38在聚合物胶束中的包封率和稳定性。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种含有脂质的SN-38聚合物胶束及其制备方法和应用。

背景技术

SN-38是一种喜树碱衍生物，能够选择性结合拓扑异构酶I(Top I)来抑制细胞分裂期间的DNA合成而诱导细胞死亡，从而对癌细胞产生细胞毒性作用。SN-38水溶性极差，不能直接体内给药，临床上应用的是它的联哌酯前药伊立替康(CPT-11)，被FDA批准用于结直肠癌、小细胞肺癌、胰腺癌等ZCPT-11及其脂质体制剂虽然已广泛用于临床各种癌症的治疗，但是其抗癌活性较低，在体内需要代谢成SN-38才能发挥作用，转化率极低且存在明显的个体差异性，从而导致CPT-11及其制剂治疗效果的不可预见性，以及出现骨髓抑制和迟发性腹泻等的严重毒性反应。鉴于水溶性SN-38前药小分子在临床应用上的缺陷，如果可以将SN-38直接制成制剂应用于临床，将大大提高其治疗效果。

目前SN-38的纳米递送系统是研究较为广泛的药物制剂，既能解决SN-38的溶解性问题，又能保护药物的内酯环结构，同时还能减少药物用量，降低毒副作用和增强疗效。主要包括SN-38聚合物纳米粒、SN-38聚合物胶束、SN-38脂质体、SN-38脂质纳米粒等。尽管SN-38纳米药物的研究很多，但与多数难溶性抗肿瘤药物类似，SN-38纳米递送系统仍面临着载药量低、药物容易泄露、稳定性差等关键问题和挑战。一般来说，物理包埋的SN-38在脂质体、PEG-PLA和PEG-PLGA等嵌段聚合物纳米粒中载药量基本在10％以内甚至低于5％。这是由于SN-38分子之间因为苯环强烈的π-π堆积作用容易重新形成药物聚集体而析出。为解决SN-38的载药量和药物泄露问题，更多地是通过化学修饰的方法提高SN-38在载体中的稳定性。其中一种是将SN-38通过共价键连接到两亲性嵌段聚合物的疏水链端，再于水溶液中自组装成纳米胶束，譬如已进入临床试验的聚合物胶束药物NK012就是将SN-38直接共价连接到嵌段聚合物的疏水链端，其载药量可达20％。另一种方式是将SN-38制备成前药分子后再进行物理包埋，提高其与载体的亲和性，避免过早的药物泄露。譬如将SN-38制成脂溶性更强的前药分子，从而提高其在油类溶剂中的溶解度或在脂质体和聚合物纳米粒等载体中的载药量。为解决SN-38容易形成药物聚集体而不易被负载的问题，个别研究利用了特殊的化学键实现药物的高效负载。例如，四川大学高会乐教授团队在SN-38分子间引入二硫键来打破SN-38本身的刚性结构，使其能够更加稳定地负载在疏水链端为胆红素的两亲性嵌段聚合物中，载药量从9％提高到了39.06％。除了对SN-38分子进行化学修饰外，也有对载体本身的结构进行改造来提高其与SN-38的亲和性。纽约州立大学罗君涛教授团队设计了一系列由亲水链PEG和树枝状多聚赖氨酸及特定侧链组成的两亲性末端树枝状聚合物用于SN-38的递送，由于端基引进的具有苯环结构的香豆素能与SN-38形成强烈的π-π堆积作用而使SN-38被更好地负载，并且通过调节端基和侧链的结构使SN-38的包封率提高到了92％以上。加州大学李源培教授团队将具有上述类似结构的两亲性末端树枝状聚合物端基上的香豆素换成了具有光敏性的卟啉，通过卟啉与SN-38的π-π堆积和疏水作用构建的SN-38纳米胶束载药系统也提高了SN-38的载药效率。