[发明专利]N-芳基-N′-(2-噻吩基)硫脲(脲)衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种N‑芳基‑N'‑(2‑噻吩基)硫脲(脲)衍生物及其制备方法和用途，具体地，公开了式I所示化合物；式I所示化合物或其药物可接受盐在制备TLR2选择性激动剂或激活TLR1‑TLR2的激动剂中的用途

技术领域

本发明涉及医药卫生和化工领域，具体涉及一种N-芳基-N′-(2-噻吩基)硫脲(脲)衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统。免疫系统的功能在于识别和排除抗原性异物来维持机体内环境稳定和生理平衡。主要有Toll样受体 (TLRs)，维甲酸诱导基因I样受体(RLRs)，NOD样受体(NLRs)和C型凝集素受体(CLRs)。其中，Toll样受体是识别病原微生物中最具有代表性的一类。 Toll样受体(TLRs)是一类高度保守的跨膜蛋白，它们通过选择识别微生物保守的病原相关分子模式(PAMPs)来触发免疫应答反应以抵抗病原体的入侵，包括固有性免疫与获得性免疫。TLR家族成员可与其自身或其他TLR二聚化以形成同型或异型二聚体，连同衔接蛋白介导下游信号传导，例如TLR1-TLR2和TLR2- TLR6。

在TLR家族中，TLR2是识别病原体谱最广的，可以介导格兰阳性菌感染的脂蛋白等的信号转导，使IL-1和IL-12相关蛋白激酶、肿瘤坏死因子相关因子等信号转导分子的表达增加，并进一步促进IL-1和IL-12等效应因子的合成和释放增加引发炎症反应，诱导细胞增殖转化和凋亡等基因的表达，从而介导机体的天然免疫防御作用。

TLR2是Toll样受体家族中表达范围最广，识别病原微生物种类最多的成员，它可以单独或协同其它Toll家族成员完成对病原体相关分子模式的识别，触发机体对病原微生物的级联免疫应答。一直以来，TLR2激活/抑制剂的研发都是自身免疫性疾病或抗炎药物研发的热门领域。研究发现，TLR的调节剂可用于人体免疫调节或肿瘤免疫治疗，目前，以TLR4、TLR7为作用靶点，已有药物上市； TLR2的激活剂云芝多糖在临床II期，用于乳腺癌的治疗；TLR1/2的激动剂细菌性脂蛋白(BLP)可以抑制肺癌，白血病，黑色素瘤等；Diprovocim与PD1/PDL1 的抑制剂单抗联用，可以提高其抗肿瘤作用。

本发明涉及的式I所示化合物在选择性激活TLR1-TLR2中的用途属于首次公开。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-芳基-N′-(2-噻吩基)硫脲(脲)衍生物及其制备方法和在制备选择性激活TLR1-TLR2的药物中的应用，具有重要的研发价值和开发意义。

本发明一个方面提供了一种N-芳基-N′-(2-噻吩基)硫脲(脲)衍生物，其结构如式I所示，

其中：A为碳环或杂环；X为S、O中任意一个；Y为C、N中任意一个； Z为O、N中任意一个；R₁选自氢，含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，苄基或苯乙基；R₂选自氢，含1-6个碳原子的烷基，酰基，苯基或苄基；R₃选自氢，卤素，含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，烷氧基，氨基，硝基，三氟甲基，羧基或羧酸酯；n为1、2或3。

进一步地，所述A为选自A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶中任意一个的环，

其中式I所示的化合物，不包括式II所示化合物，

本发明另一个方面提供了式I所示化合物的制备方法：

其中式I化合物中X为硫原子，制备方法如下：

1)将与硫光气在碱性条件下进行反应至完全；