[发明专利]一种哌柏西利中杂质的控制方法

权利要求书

1.一种哌柏西利中杂质的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：

其特征在于，通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。

2.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制中间体I纯度的方法包括：反应釜中负压抽入水，搅拌，将中间体I粗品转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min，降温至5-10℃，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体I。

3.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，还包括通过控制得到的中间体II的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体II中含有的中间体I含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。

4.根据权利要求3所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制中间体II纯度的方法包括：中间体II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体II。

5.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成过程中，化合物I会与杂质I生成杂质J，杂质J能够继续生成杂质L；

还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质L含量不得超过0.5％；

控制杂质L残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制催化剂的用量为3-8％w/w。

6.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成过程中，中间体II中残留的中间体I也能够发生脱保护基反应，生成杂质K；

还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质K含量不得超过0.5％。

控制杂质K残留量的方法包括：在中间体II制备过程中，控制浓盐酸投料比为5.0-7.0eq，反应温度为55-75℃。

7.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成过程中，中间体II也会发生副反应生成杂质M；

还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质M含量不得超过0.5％。

8.根据权利要求7所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，控制杂质M残留量的方法包括：将哌柏西利酸盐粗品加入到反应釜中，加入乙醇、水，加热至70-80℃溶解澄清，48-52℃搅拌1h，1.5h内降温至30℃，3h内降温至0-10℃，搅拌1-2h，降温析晶,，离心过滤，无水乙醇洗涤，滤饼在55-60℃下鼓风干燥8-10h，得哌柏西利酸盐。

9.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，

在哌柏西利的合成过程中，生成杂质N；

还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质N含量不得超过0.5％。

10.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中杂质的控制方法，其特征在于，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有最大单一未知杂质含量不得大于0.5％，总杂质含量不得大于1.0％。