[发明专利]一种哌柏西利中杂质的控制方法

说明书

本发明公开了一种哌柏西利中杂质的控制方法，涉及医药化工技术领域，通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。本发明的有益效果是通过控制中间体的纯度，能够有效控制主要有机杂质。本发明的控制方法简单，易于实现，得到纯度较高、质量较优的产品，适合应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种乳腺癌药物哌柏西利中杂质的控制方法。

背景技术

哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,化学结构式：

分子式：C24H29N7O2

分子量：447.53

哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。

现有技术中，对于哌柏西利的合成方法有多种，但工艺中对杂质的控制较差，造成产品纯度低等问题。

发明内容

本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种哌柏西利中杂质的控制方法。

本发明的技术解决方案如下：

一种哌柏西利中杂质的控制方法，哌柏西利的合成方法如下：

通过控制得到的中间体I的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体I中含有的化合物I含量不得超过1.0％，化合物II含量不得超过5.0％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。

本发明的一种具体实施方式中，控制中间体I纯度的方法包括：反应釜中负压抽入水，搅拌，将中间体I粗品转移至反应釜中，负压抽入二氯甲烷，加热至38-42℃，打浆50-70min，降温至5-10℃，保温搅拌50-70min，过滤，滤饼用乙腈、水、乙腈洗涤，55-60℃鼓风干燥，得中间体I。

本发明的一种具体实施方式中，还包括通过控制得到的中间体II的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，中间体II中含有的中间体I含量不得超过0.5％，最大单一未知杂质含量不得超过2.0％，总杂质含量不得超过9.0％。

本发明的一种具体实施方式中，控制中间体II纯度的方法包括：中间体II粗品加入二氯甲烷溶解澄清，过滤，滤液用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩，负压抽入无水乙醇加热至70-80℃溶解澄清，0.5-1h降温至55-60℃，逐渐析出固体，保温搅拌50-70min，2.5-3.5h降温至0-10℃，保温搅拌50-70min，离心，无水乙醇洗涤，55-60℃干燥，得中间体II。

本发明的一种具体实施方式中，

在哌柏西利的合成过程中，化合物I与会与杂质I生成杂质J，杂质J能够继续生成杂质L；

因此，还包括通过控制得到的哌柏西利酸盐的纯度来减少哌柏西利中杂质的含量，其中，哌柏西利酸盐中含有的杂质L含量不得超过0.5％。

本发明的一种具体实施方式中，