[发明专利]一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物

说明书

本发明涉及一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物，具体涉及拉莫三嗪水合物形式A、其制备方法及包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。

技术领域

本发明涉及一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物，具体涉及拉莫三嗪水合物形式A、其制备方法及包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。

背景技术

癫痫是神经疾病中最常见的疾病之一。癫痫发作可导致脑功能进行性下降，引起认知障碍和智力下降。癫痫突然发作容易造成意外伤害，癫痫持续状态可危及生命，严重影响患者的生活质量，一般需要终身用药。

拉莫三嗪(Lamotrigine，商品名Lamictal)主要通过阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性而发挥抗癫痫作用。拉莫三嗪于1991年和1994年分别在欧洲和美国上市。目前，拉莫三嗪作为单药治疗或辅助治疗多种类型的癫痫，特别是对于婴幼儿、青少年和老年患者，疗效与苯妥英和卡马西平相当。

目前，国内外已批准上市的拉莫三嗪的剂型有4种，分别为普通片、咀嚼片、口腔崩解片和缓释片。市场上没有拉莫三嗪口服液体制剂，因此，使用时往往需要粉碎拉莫三嗪片剂来配制液体制剂，以方便儿童患者和吞咽困难的患者服用。但这种临时配制的制剂容易导致给药剂量不准确，也容易导致药品污染。

拉莫三嗪是生物药剂学分类系统(BCS)II类药物分子，在水性介质中溶解度差，降低pH能增加部分溶解度，但效果有限。中国专利申请CN201510288845.X和CN201510350210.8公开了拉莫三嗪口服溶液剂的处方和制备方法，该制剂药物浓度小于2mg/ml，无法满足临床需求。如需高浓度的处方，则需要加入有机溶剂，不利于儿童服用。

以拉莫三嗪无水物开发混悬剂也不理想。申请人通过实验发现，普通方法制备拉莫三嗪混悬剂，在刚制备好时未观察到块状晶体，但在常温下放置3天后，有大量块状晶体出现，并且随着时间的延长，晶体有变大的趋势，这会导致患者无法准确用药。中国专利申请CN201611175342.2A公开了抑制水合物的方法，但该抑制作用仅能维持24小时，给患者长期用药带来不便。

对于药物活性成分，其结晶状态可以影响到它的诸多性质，如熔点、溶解度、稳定性和生物利用度。药物共晶或水合物能够利用氢键或其他非共价键作用，在不破坏药物活性成分的同时，能有效改善药物本身的结晶性能和理化性质，已成为药物固体制剂研发的热点领域。

到目前为止，已报道过多种拉莫三嗪的共晶。已经报道过的拉莫三嗪盐有：1:1拉莫三嗪-4-羟基苯甲酸，1:1拉莫三嗪-糖精，1:3拉莫三嗪-乙酸，1:1拉莫三嗪-丙酸，2:1拉莫三嗪-己二酸，2:1拉莫三嗪-苹果酸，1:1拉莫三嗪-对羟基苯甲酸甲酯，1:1拉莫三嗪-烟碱，1:1:1拉莫三嗪-烟碱一水合物，1:1拉莫三嗪-乙酰胺。已经报道过的拉莫三嗪溶剂化物有：1:2拉莫三嗪甲醇溶剂化物，1:1:1拉莫三嗪乙醇一水合物。但上述共晶均未能进一步研究开发液体剂型，未能解决拉莫三嗪给药精度的问题。

目前的拉莫三嗪制剂存在给药剂量不准确，溶液剂型载药量低，混悬剂物理稳定性差等问题。

发明内容

在第一方面，本发明提供拉莫三嗪水合物形式A，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括在约11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处的特征峰，且在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)中的一处或多处没有特征峰。

在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰，或者，其XRPD峰位与图1所示基本上相同。

在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约80％。