[发明专利]喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及喹啉类TGF‑β1抑制剂的晶型及其制备方法与用途，具体涉及式(I)的4‑((1‑环丙基‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)氧基)‑7‑(3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)喹啉的晶型及其制备方法，所述的晶型可用于制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的晶型及其制备方法与用途。

背景技术

TGF-β(转换生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF-β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF-β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。

TGF-β1是TGFβ最常见也是最重要的一种亚型，是肝脏中表达最丰富的一种亚型，也是已知最强的肝纤维化诱导因子，在慢性肝病向终末肝病发展的过程中发挥着举足轻重的作用(Yamazaki,et al.Digestive Disease,2011,29:284-288)。多项研究显示，TGF-β1和TGFβ受体在肝脏病变器官、血管和细胞外间质通常高表达。在经典的TGFβ-TGFβR-Smads通路中，TGF-β1激活信号通路中的TGFβR1(转换生长因子β受体1,ALK5)，进而调控整个信号通路，实现调控一系列与纤维化和肿瘤发生发展相关的靶基因的表达。目前普遍认为，TGF-β具对肝癌的促进作用主要表现在促进肿瘤细胞转移、加强肿瘤细胞免疫逃逸和诱导血管生成等方面(Ling,et al.Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12:2190-2202)。

关于靶向TGF-β通路的药物研究已进行了多年，但是TGFβR1抑制剂如Galunisertib等在动物模型上表现出一定的心脏毒性(如出血、功能退化、炎性损伤等)，究其原因，是由于该类药物的靶点选择性和特异性较低，药物在抑制TGFβR1激酶活化位点的同时，对其他具有相同激酶区域的蛋白也产生较强的抑制作用(如p38α)，进而产生众多非预期的脱靶毒副作用。因此，仍然需要开发选择性更高的TGFβR1抑制剂，以便特异性地调节TGF-β信号通路，从而用于TGF-β相关疾病的治疗。

发明内容

本发明的发明人发现了一种喹啉类TGF-β1抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉(以下简称“式(I)化合物”)：

本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对TGF-βR1激酶表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为TGF-βR1相关疾病的治疗剂。

本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响其化学稳定性、溶解度等性质，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。

本发明的目的是提供一种水溶性好、生物利用度高、稳定性高的喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型。具体地说，本发明提供一种如式(I)所示的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉晶型，