[发明专利]基于药效团与alpha-碳特征的金属酶活性位点对比方法有效

专利信息
申请号: 202110428076.4 申请日: 2021-04-21
公开(公告)号: CN113077840B 公开(公告)日: 2023-01-31
发明(设计)人: 李国菠;李根;戴青青 申请(专利权)人: 四川大学
主分类号: G16B15/30 分类号: G16B15/30;G16B20/30;G16C20/50
代理公司: 成都睿道专利代理事务所(普通合伙) 51217 代理人: 潘育敏
地址: 610000 四*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 基于 药效 alpha 特征 金属 活性 对比 方法
【权利要求书】:

1.一种基于药效团与alpha-碳特征的金属酶活性位点对比方法,其特征在于:收集大量的金属酶晶体结构,针对每个金属酶基于金属离子和溶剂可及性原理识别其活性位点,并根据活性位点的表面原子与表面氨基酸构建药效团特征模型与alpha-碳特征模型,将靶标金属酶与其他金属酶的活性位点特征模型进行相似性对比与晶体结构叠合,综合考虑相似性打分和叠合结构特征,输出与靶标金属酶活性位点相似的其他金属酶;

金属酶活性位点对比按照如下进行:

(1)首先基于蛋白质晶体结构数据库,基于金属离子配位体系相关知识,收集所有的金属酶晶体结构,建立金属酶信息库;

(2)根据金属酶信息库,基于金属离子与溶剂可及性原理,识别每个金属酶的活性位点信息;

(3)基于活性位点的表面原子与表面氨基酸分别构建药效团特征模型与alpha-碳特征模型;

(4)采用基于四元组的最佳匹配方法,使用两种活性位点特征模型计算靶标金属酶活性位点与金属酶信息库中所有金属酶活性位点的相似性,输出相似性分数与相似的特征模型;

(5)基于靶标金属酶与其他金属酶的相似性对晶体结构进行叠合,输出旋转叠合后的相似金属酶晶体结构。

2.如权利要求1所述的基于药效团与alpha-碳特征的金属酶活性位点对比方法,其特征在于:

金属酶活性位点对比的具体步骤是:

(1)金属酶信息库的构建:

从蛋白质晶体结构PDB数据库中收集所有的蛋白质晶体结构,使用金属酶判断程序自动判断是否属于金属酶,基于筛选获得的金属酶晶体结构构建金属酶信息库;

(2)金属酶活性位点的识别:

根据上述收集的金属酶信息库,基于金属离子与溶剂可及性原理,识别每个金属酶的活性位点信息,其流程是:首先,分析并定位到结构中的金属离子,以此为中心建立规则的笛卡尔晶格;然后,基于溶剂可及性原理对每个晶格点进行分析与聚类,将满足条件的晶格点类定义为活性位点;最后,分析活性位点内的氨基酸获得表面原子与表面氨基酸信息;

(3)两种活性位点特征模型的构建:

根据上述识别的活性位点表面原子和表面氨基酸信息,分别构建药效团特征模型与alpha-碳特征模型;基于表面原子,分析8种可能的药效团特征,并基于对综合作用贡献、相互作用范围、金属配位重要性和氢键主侧链为特征赋予4种不同的权重值,构建成药效团特征模型,存储为.phore格式文件;基于表面氨基酸,将分为5类的氨基酸上的alpha-碳原子定义为alpha特征,结合金属与辅因子作用特征和设有权重值的金属配位特征,构建成alpha-碳特征模型,存储为.atoms格式文件;

(4)靶标金属酶活性位点与其他金属酶活性位点的相似性计算:

对于药效团特征模型和alpha-碳特征模型,都采用基于四元组的最佳匹配方法进行相似性对比,根据匹配的特征球数量与重叠体积,分别计算对应的相似性分数,存储为.score格式文件;

基于药效团特征模型的相似性分数Pscore按照以下公式(I)进行计算:

公式(I)中Pscore是基于药效团特征模型对比的相似性值;Vphore是参考和对比模型的匹配药效团对的最大重叠体积公式(II),Vrp和Vap分别表示参考模型和对比模型的药效团特征的体积,基于匹配对数部分的系数k1设置为2,Nphore是匹配特征对的个数,Nrp和Nap分别是参考和对比模型的特征点的个数;

Vphore与的计算公式如上所示,其中Wi是药效团特征的基本权重参数,Ai是基于金属配位设立的权重;λi是基于氢键特征在主链和侧链上的权重;σ是基于特征相互作用范围的权重值;q是一个单位四元数,描述在药效团叠合期间的旋转和平移;表示两个匹配的药效团特征方向之间的角度对打分的影响;PY表示药效团模型Y的原始坐标值;

基于alpha-碳特征模型的相似性分数Ascore按照以下公式(IV)进行计算

公式(IV)中Ascore是基于alpha-碳特征模型对比的相似分数;Vcarbon是参考和对比模型的匹配特征对的最大重叠体积公式(V),Vrc和Vac分别表示参考模型和对比模型的特征的体积,基于匹配对数部分的系数k2设置为2,Ncarbon是匹配特征对的个数,Nrc和Nac分别是参考和对比模型的特征点的个数;

Vcarbon与c的计算公式如上所示,其中Wai是alpha-碳特征的基本权重参数,q是一个单位四元数,描述在药效团叠合期间的旋转和平移,c表示两个匹配的alpha-碳特征方向之间的角度对打分的影响,PYa表示alpha-碳模型Ya的原始坐标值;

(5)基于活性位点相似性的金属酶晶体结构叠合:

基于靶标金属酶与其他金属酶的相似性比对结果对晶体结构进行叠合,输出旋转叠合后的相似金属酶晶体结构,同时使用PyMOL软件查看叠合后的晶体结构。

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