[发明专利]基于药效团与alpha-碳特征的金属酶活性位点对比方法

说明书

基于药效团与alpha‑碳特征的金属酶活性位点对比方法。收集大量的金属酶晶体结构构建金属酶信息库，针对每个金属酶基于金属离子和溶剂可及性原理识别其活性位点，根据活性位点的表面原子与表面氨基酸构建药效团特征模型与alpha‑碳特征模型，将靶标金属酶与金属酶信息库中的活性位点特征模型进行相似性对比与晶体结构叠合，综合考虑相似性打分和叠合结构特征，输出与靶标金属酶活性位点相似的其他金属酶。本发明综合考虑活性位点的药效团特征与结构特征，准确、全面地表征金属酶活性位点信息；在获得活性位点相似性结果的同时，对金属酶晶体结构进行叠合，获得与靶标金属酶的相似金属酶，可视化的分析更为充分详尽，为靶标金属酶的药物发现提供更多线索。

技术领域

本发明涉及计算机辅助药物分子设计领域，特别涉及一种基于金属酶活性位点的识别与特征提取进行相似性对比的新方法。具体是一种基于药效团与alpha-碳特征的金属酶活性位点对比方法。

背景技术

靶向金属酶的药物设计和发现往往得益于对其结构信息和催化机制的了解。由于金属酶有其独特的、相对复杂的催化活性位点，即含金属离子的活性位点，分析和比较金属酶活性位点对于开发新型、特异性的金属酶抑制剂具有十分重要的意义。比较金属酶活性位点也能对蛋白质功能预测、药物再利用和抑制剂选择性研究等提供参考与帮助。目前已经发展了许多分析和比较蛋白质活性位点的方法及程序。此类方法通常先基于靶标蛋白质结构识别其活性位点的空间位置，然后对活性位点氨基酸进行特征分析与提取，再基于特定的数据形式进行建模，最后进行活性位点模型之间的对比，以确定不同金属酶活性位点之间的相似性。

目前发展的分析和比较蛋白质活性位点的方法及程序，在活性位点识别、表征和相似度对比算法上都存在差异。活性位点识别常用的方法可分为几何法、能量法和进化法。其中应用最广泛的基于几何原理识别活性位点，此类方法利用蛋白质的表面原子来寻找结构中潜在的空腔，以定位活性位点。相比于能量法与进化法，基于几何的活性位点识别方法具有计算速度快、适用性强的优点。活性位点的特征提取可以基于氨基酸的alpha-碳原子、官能团或者三维网格点，以多种不同的数据类型来表示，包括图像模型、向量、晶格、指纹图谱、云状几何、点状几何、体积几何和分布图等。其中最常见的表示方法是由alpha-碳原子或官能团中心构成的三维图像模型，它可以准确地表示活性位点的结构特征与物理化学特征，包含最全面、详细的相关信息；它还可以转化为其他类型的数据，以突出某些方面的特征。在活性位点的对比中，目前应用最广泛的算法是团检测和几何哈希算法，它们的本质都是求得最大公共子图，在三维图像模型、向量、晶格等以坐标点为基础的活性位点表示方法中均可使用。虽然目前的方法在特征表示和计算精度/效率方面都有自己的优势，但很少考虑到金属酶在活性位点所包含的金属离子特征，这使得这些方法在应用于金属酶时很难达到预期的效果。因此，目前还需要发展新的针对金属酶的活性位点识别与对比方法，准确把握并分析金属活性位点特征，从而为靶向金属酶的药物发现提供有效工具与手段。

发明内容：

本发明的目的是：提供一种新的金属酶活性位点对比方法。该方法能够基于金属酶几何特征识别其活性位点，充分分析并提取活性位点的结构与药效团特征，并与其他金属酶的活性位点特征进行相似性对比。

本发明的基本思路是：收集大量的金属酶晶体结构，针对每个金属酶基于金属离子和溶剂可及性原理识别其活性位点，并根据活性位点的表面原子与表面氨基酸构建药效团特征模型与alpha-碳特征模型，将靶标金属酶与其他金属酶的活性位点特征模型进行相似性对比与晶体结构叠合，综合考虑相似性打分和叠合结构特征，输出与靶标金属酶活性位点相似的其他金属酶。这种思路的基本理论是基于：1)基于溶剂可及性原理识别蛋白质活性位点具有很好的普适性，结合金属离子信息则能够充分适用于金属酶，进一步提高对金属酶活性位点识别的准确率；2)基于药效团特征与alpha-碳特征两个角度构建活性位点特征模型，能够综合考虑活性位点的药效团特征与结构特征，准确、全面地表征金属酶活性位点信息；3)在对特征模型进行相似性对比的同时，也对金属酶晶体结构进行叠合，这样不仅能获得与靶标金属酶的相似金属酶，还能对两者的活性位点特征进行更充分、详尽的可视化分析，为靶标金属酶的药物发现提供更多线索。