[发明专利]一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法

说明书

本发明提供了一种(E)‑甲酯3‑(3,5‑二氟‑4‑甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法，涉及有机合成领域。该方法包括如下步骤：(1)醛基保护：化合物1、氯化铵和醇反应，得到化合物2；所述醇选自一元醇或二元醇；(2)引入甲酰基：以化合物2为原料，在有机溶剂中与有机金属试剂反应，再加入N,N‑二甲基甲酰胺反应，得化合物3；(3)Wittig‑Horner反应：将碱和含膦酸酯基团的化合物加入化合物3中，反应得到化合物4；(4)脱保护反应：将含磺酸基团的化合物和水加入化合物4中，反应，即得。本发明合成方法没有使用贵金属催化剂，成本显著降低；且本发明合成方法制得的产品收率高，纯度高，环境友好，安全性高，适合于工业生产，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法。

背景技术

经过长期的基础研究和临床观察发现，很多病比如乳腺癌、卵巢癌、骨质疏松、精神分裂和阿尔茨海默病都与雌激素信号通路的畸变有关。雌激素是一种内分泌系统分泌的类固醇激素，其在生殖系统、骨骼组织、心血管系统、免疫系统和神经中枢系统方面都起了很重要的作用。雌激素信号传导系统在细胞的生长，分化和凋亡过程中起到重要的调节作用。某些肿瘤比如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的产生和发展都与雌激素都有着最直接的关系。目前，乳腺癌的化疗方法是使用抗雌激素，比如Tamoxifen。不过临床发现Tamoxifen会对子宫产生较强烈的副作用，因此科学家一直在寻找更安全有效的替代药物。近期AstraZeneca公司发现了一个活性化合物AZD9496，其对雌激素有很好的抑制作用，而且副作用很小，目前已经进入了临床二期，有较大的市场前景。AZD9496由两个关键片段组成，其中一个就是(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸(式I所示)。

到目前为止，文献报道的合成式I所示化合物的方法主要是Heck偶联方法。2015年Michael等人发表了以4-溴-2,6-二氟苯甲醛为原料与丙烯酸甲酯在三乙胺和三(邻甲基苯基)磷存在下通过醋酸钯做催化剂进行Heck反应得到(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸(Journal of Medicinal Chemistry,2015,58,20,8128)。之后又有几篇文献对该方法进行了改进，对使用的碱进行了调整，不过总体方法还是用醋酸钯做催化剂的Heck反应(EP3395809,CN107814798)。Heck反应的方法虽然收率较高，但是有三个主要的局限：第一是催化剂醋酸钯价格非常昂贵，致使产品的成本很高；第二是使用过醋酸钯后，产品中的钯残留较高，为达到API的质量标准，需要增加除钯的工艺，进一步增加了成本；第三是另一个原料丙烯酸甲酯沸点较低，挥发性很强，气味难闻，大量使用会对环境和人体造成较大的危害。

综合来说，目前合成(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的方法成本较高，对环境很不友好，不适合大批量生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法。该合成方法是一种没有使用贵金属催化剂，成本较低，收率高、环境友好，适合于工业生产的合成方法。

具体地，本发明提供了一种(E)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法，它包括如下步骤：

(1)醛基保护：化合物1、氯化铵和醇反应，得到化合物2；所述醇选自一元醇或二元醇；

当醇选自一元醇时，R₁、R₂分别为一元醇脱去羟基后的基团；当醇选自二元醇时，R₁和R₂连接形成-R₁-R₂-，-R₁-R₂-为二元醇脱去两个羟基的基团；