[发明专利]3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途

说明书

本发明提供了一种3‑取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途，属于药物化学领域。该3‑取代五元环状硼酸酯衍生物的结构如式I所示。实验结果表明，该化合物不仅对SBL类β‑内酰胺酶具有良好的抑制活性，还对MBL类β‑内酰胺酶具有良好的抑制活性，可以作为丝氨酸β‑内酰胺酶抑制剂、金属β‑内酰胺酶抑制剂、金属β‑内酰胺酶和丝氨酸β‑内酰胺酶双重抑制剂，在制备抗耐药菌的药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种对金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶具有抑制作用的3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是目前临床上使用最广泛的抗生素(如头孢菌素类、碳青霉烯类等)，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑菌效果，具有临床疗效好、毒性低、适应症广等优点。β-内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌胞壁粘肽合成酶(即青霉素结合蛋白，简称PBP)的催化活性，从而阻止细胞壁粘肽合成，进而导致细菌胞壁缺损、菌体膨胀裂解而亡。然而，如今具有高效抗性的β-内酰胺抗生素耐药“超级”细菌不断出现且在全球范围内并快速蔓延，已成为当前国内外难治性感染的主要源头之一，因而解决β-内酰胺类抗生素耐药问题刻不容缓。

病原菌产生的β-内酰胺酶种类繁多，目前已发现和鉴别了超过1300种不同亚型的β-内酰胺酶：根据氨基酸序列同源性，这些β-内酰胺酶被分为A、 B、C和D四类；根据催化机制的差异，这些β-内酰胺酶被分为两大类：丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)。目前多个SBL抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准用于临床，它们对产SBL青霉素或头孢菌素耐药菌的临床疗效较好。近期，美国FDA批准了含六元环状硼酸酯新型结构的β-内酰胺酶抑制剂vaborbactam与碳青霉烯类抗生素美罗培南联用治疗复杂尿路感染(cUTI)的成人治疗，治疗疾病包括由特定细菌引起的肾脏感染、肾盂肾炎；但是，该治疗方法对产MBL碳青霉烯耐药菌无效。

目前，还没有以金属β-内酰胺酶为靶点的药物上市，亟需开发能够有效抑制MBL的药物。面对种类不断增多的多重耐药(multidrug-resistant，MDR)、广泛耐药(extensively-drug resistant，XDR)甚至全耐药(pan-drug resistant，PDR) 的“超级细菌”，现有的β-内酰胺酶抑制剂根本无法满足临床的需求，因此，开发对MBL和SBL具有双重抑制作用的抑制剂是解决细菌耐药的关键方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对MBL具有抑制作用，对SBL具有抑制作用，甚至对MBL和SBL具有双重抑制作用的3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体：

其中，n选自0～4的整数；

当n为1～4的整数时，R₂为氢，R₁各自独立的选自卤代或未卤代的C_1～6烷基、卤代或未卤代的C_1～6烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、氰基、 XLR₃，或者两个R₁连接形成3～6元环；

其中，X为NH、O或S；L为无或C_1～4亚烷基；R₃为取代或未取代的 3～6元饱和或不饱和环烷基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基，所述取代基选自卤素、卤代或未卤代的C_1～6烷基、卤代或未卤代的C_1～6烷氧基；

当n为0时，R₂为氢或C_2～6烷基。

进一步地，所述化合物的结构如式II所示：