[发明专利]一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物、制备方法与应用

权利要求书

1.一种肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以PAMAM、二茂铁甲酸、肉桂醛为原料，制备聚合物-药物偶联物PFC；

(2)将聚合物-药物偶联物PFC与CDM-OEG₄-CDM按照摩尔比1:(2～4)，于室温酰胺反应制得纳米颗粒cPFC；所述CDM-OEG₄-CDM的结构如下：

(3)将羧基活化后的PAEMA-DBCO与cPFC按照摩尔比1:(4～6)，于室温反应，制得纳米颗粒cPFC_DBCO；所述PAEMA-DBCO为聚(2-氮杂环庚烷甲基丙烯酸乙酯)-二苯并环辛炔；

(4)将酰氯化后的OH-PEG-N3与cPFC按照摩尔比1:(4～6)，于室温反应，制得纳米颗粒cPFC_N3；所述OH-PEG-N3的结构如下：

(5)将纳米颗粒cPFC_DBCO和纳米颗粒cPFC_N3于pH＝(6.5～6.9)，酸响应构建肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物；所述纳米颗粒cPFC_DBCO和cPFC_N3于30min内酸响应构建的聚合物的粒径范围为800nm～1100nm；

所述步骤(1)以PAMAM、二茂铁甲酸、肉桂醛为原料，制备聚合物-药物偶联物PFC的过程，包括如下步骤：

I.将羧基活化的二茂铁甲酸与PAMAM按照摩尔比(9～12):1于室温搅拌反应20h～30h，制得PAMAM与二茂铁甲酸偶联物PF；

II.将PAMAM与二茂铁甲酸偶联物PF与肉桂醛在保护气气氛下，于室温搅拌反应20h～30h，于偶联物PF上进一步偶联肉桂醛，制得聚合物-药物偶联物PFC；

所述肉桂醛与PAMAM的摩尔比为(3～5):1。

2.根据权利要求1所述肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)对PAEMA-DBCO进行羧基活化的过程为：将PAEMA-DBCO、EDC、NHS按照摩尔比1:(1～1.5):(1～1.5)，于DCM中，室温搅拌反应2h～4h，对PAEMA-DBCO进行羧基活化。

3.根据权利要求1所述肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)对OH-PEG-N₃进行酰氯化的过程为：将OH-PEG-N₃、草酰氯按照摩尔比1:(4～6)，在DMF催化下，于DCM中室温搅拌反应2h～4h，对OH-PEG-N₃进行酰氯化。

4.根据权利要求1所述肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法，其特征在于，所述纳米颗粒cPFC_DBCO和cPFC_N3的粒径范围均为50nm～200nm；所述PFC的粒径范围为8nm～12nm。

5.权利要求1～4任一项所述制备方法制得肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物。

6.根据权利要求5所述肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物，其特征在于，所述纳米颗粒cPFC_DBCO和cPFC_N3于30min内酸响应构建的聚合物的粒径范围为800nm～1100nm；所述聚合物在酸响应6h后解构产物PFC的粒径范围为8nm～12nm。

7.权利要求1～4任一项所述制备方法制得肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。