[发明专利]一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物、制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药及肿瘤学技术领域，具体涉及一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物、制备方法与应用，该聚合物的制备方法，包括如下步骤：以PAMAM、二茂铁甲酸、肉桂醛为原料，制备聚合物‑药物偶联物PFC；并基于该偶联物PFC构建了两种纳米颗粒cPFC_DBCO、cPFC_N3，将纳米颗粒cPFC_DBCO和纳米颗粒cPFC_N3于酸环境中构建肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物。该聚合物具有酸响应交联与解交联特性，在酸环境中，纳米颗粒cPFC_DBCO、cPFC_N3快速酸响应交联成大颗粒，有助于增加药物在肿瘤组织的富集；纳米颗粒cPFC_DBCO、cPFC_N3缓慢酸响应解交联释放小粒径药物PFC，有利于药物渗透到肿瘤乏氧区域，具有在常氧和乏氧条件下均能有效杀伤肿瘤细胞的优势。

技术领域

本发明属于生物医药及肿瘤学技术领域，具体涉及一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物、制备方法与应用。

背景技术

铁死亡是最近发现的一种非凋亡的细胞死亡模式，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活可激活该模式，从而打破细胞内活性氧(ROS，主要是羟基自由基)的产生和清除之间的平衡。芬顿反应介导的化学动力疗法(CDT)利用金属离子催化低活性的H₂O₂生成高细胞毒性的·OH，导致脂质体过氧化，已成为一种很有前景诱导肿瘤细胞铁死亡的策略。与光动力疗法、声动力疗法等基于ROS的治疗相比，化学动力疗法不受氧浓度和穿透深度的限制。

颗粒尺寸是靶向体系中药物在肿瘤组织有效富集，肿瘤透过性以及细胞内化等过程的关键控制因素。一般而言，大家普遍认为10～100nm的颗粒具有较好效果。而对于细胞内化作用而言，在10～100nm范围内，颗粒尺寸越小，越有利于细胞吞噬。因此尺寸可变的颗粒体系有可能是一种有效的、同时实现透过性、存留率以及细胞内化和细胞核吞噬等多种增强的新策略。

综上，通过肿瘤酸响应交联与解交联实现纳米颗粒尺寸可变，以获得更先进的药物输送系统，结合将该尺寸可变的颗粒体系和刺激触发的药物释放体系，对于增加药物在肿瘤组织的有效富集、渗透以及细胞内化具有重大意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物，该聚合物具有纳米颗粒尺寸可变的特点，能够作为更为优异的药物载体，有效增加药物在肿瘤组织富集、渗透，提高对肿瘤细胞的杀伤效果；提供上述肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法及应用作为本发明的另一个目的。

基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种肿瘤弱酸环境介导构建与解构的聚合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)以PAMAM、二茂铁甲酸、肉桂醛为原料，制备聚合物-药物偶联物PFC；

(2)将聚合物-药物偶联物PFC与CDM-OEG₄-CDM按照摩尔比1:(2～4)，于室温酰胺反应制得纳米颗粒cPFC；

(3)将羧基活化后的PAEMA-DBCO与cPFC按照摩尔比1:(4～6)，于室温反应，制得纳米颗粒cPFC_DBCO；

(4)将酰氯化后的OH-PEG-N3与cPFC按照摩尔比1:(4～6)，于室温反应，制得纳米颗粒cPFC_N3；

(5)将纳米颗粒cPFC_DBCO和纳米颗粒cPFC_N3于pH＝(6.5～6.9)，酸响应构建肿瘤酸环境介导构建与解构的聚合物。