[发明专利]一种依达拉奉的制备方法

说明书

本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。本发明通过对依达拉奉合成工艺关键条件和技术的优化，发明了一种高效制备依达拉奉的新方法，可以在较短反应时间和降低反应温度的前提下提高反应收率和产物纯度，无需活性碳脱色和重结晶，可得到依达拉奉的白色固体粉末，产品纯度大于99％。该发明技术可显著简化依达拉奉的合成工艺，提高制备依达拉奉的收率和纯度，减少三废，从而可降低合成依达拉奉的成本，具有更好的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种依达拉奉的制备方法。

背景技术

依达拉奉(edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床用于治疗脑梗死急性期相关神经症状。

现有依达拉奉制备技术方法主要有三种：1、苯肼和乙酰乙酸乙酯在水或醇类有机溶剂或醋酸等较高沸点溶剂中进行环合反应。该方法的主要缺点是反应温度高、反应时间长，粗产物颜色深，而且产物收率偏低，同时在反应完成后需要除去反应溶剂，合成成本高；2、苯肼和乙酰乙酸乙酯在酸催化作用下，以水或醇类有机溶剂作溶剂进行环合反应，该方法虽然可缩短反应时间，但得到的依达拉奉粗产品颜色深，需要对其进行脱色和精制处理，造成依达拉奉实际收率大大降低，增加了生产成本；3、苯肼和乙酰乙酸乙酯在无溶剂的条件下，通过酸的催化作用进行环合反应，在该反应条件下虽然可以降低反应温度和缩短反应时间，但同样存在依达拉奉粗产物颜色深、纯度低的问题，需要进行多次重结晶以达到对依达拉奉提纯和脱色的目的，整个过程繁琐，目标产物损失量大，导致依达拉奉的实际收率低。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种依达拉奉的制备方法，具有较高的收率和纯度。

为达到上述目的，本发明提供了一种依达拉奉的制备方法，包括以下步骤：

S1)将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，进行无溶剂反应；

S2)反应结束后，向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，得到依达拉奉纯品。

上述反应的方程式如下：

具体的，首先将苯肼和乙酰乙酸乙酯混合，并剧烈搅拌，进行无溶剂反应，至苯肼完全转化。

所述混合温度优选为0～30℃，更优选为25℃。

所述无溶剂反应的温度优选为75～80℃，更优选为75℃。

所述无溶剂反应的时间优选为4～8h，更优选为6h。

所述苯肼和乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为1：(0.8～1.6)，更优选为1：(1～1.3)，进一步优选为1：1.3。

反应结束后，停止加热，并向反应体系中加入溶剂进行析晶，过滤，即可得到依达拉奉纯品。

所述溶剂优选为醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种。

更优选的，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、正丙醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇中的一种或多种。

进一步优选的，所述溶剂为甲基叔丁基醚。

本发明优选的，所述溶剂的体积与苯肼的摩尔比为60～150mL/mol，更优选为100mL/mol。

所述过滤的温度优选为23～28℃。

本发明得到的依达拉奉为白色固体，纯度达到99％以上，无需后续的活性炭脱色，以及二次纯化。