[发明专利]一种双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药的合成与应用

说明书

本发明公开了一种双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药及其合成方法和应用，所述抗黑色素瘤前药的结构式为其中R₁为或n为1‑6，R为香豆素取代基或三苯基膦取代基。本发明的双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药能够被过氧化氢和酪氨酸酶级联激活，生成邻醌结构的产物，其中前药仅能够在黑色素瘤细胞内被激活生成药物活性中心对线粒体造成损伤，诱导线粒体功能障碍，发挥抗癌功效，而对其他细胞毒性很小，最大程度的减少了传统抗癌药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药及其合成方法和应用，其对于黑色素瘤细胞具有显著的抑癌效果。

背景技术

癌症治疗一直是当今社会的主要问题，但是传统的抗癌化疗药物由于对癌细胞的非选择性，给患者带来了不可忽略的副作用，因此前药的开发就显得尤为重要。在前药分子的设计过程中，其中最基础的就是小分子前药的设计，由于小分子结构简单，易吸收等特点受到科学家的青睐，因此可设计被仅在肿瘤环境中高表达的活性分子激活的前药。一般而言，前药激活策略有两种类型：通过肿瘤环境相对于正常细胞中特异性存在的生物因子，如，利用高活性氧(ROS)、低pH、高谷胱甘肽(GSH)等激活的药物活性因子释放的策略和依靠肿瘤环境中高表达的酶释放活性药物的策略。

黑色素瘤是一种恶性肿瘤，具有扩散性强、致死率高等特点。由于传统的抗癌化疗药物对癌细胞的非选择性所造成的毒副作用，所以需要开发能够被黑色素瘤细胞特异性激活的前药。酪氨酸酶(TYR)是一种含铜的氧化酶，是一种在活体系统中存在分子氧时，可将单酚或邻苯二酚氧化为邻醌的限速酶。酪氨酸酶的适量表达对人有益，它是生物合成天然黑色素以保护皮肤免受光致癌作用的关键生化反应催化剂，对人起保护作用。相反，酪氨酸酶活性的失调还可以引起多种疾病的发生，例如：帕金森氏病，多巴胺神经毒性和精神分裂症等等。除此之外，酪氨酸酶表达的功能障碍会导致细胞产生的黑色素紊乱，黑色素是黑色素瘤进展中的重要组成成分，所以在活体物种中，酪氨酸酶的过度表达则会引起从苯酚到黑色素的氧化化学转化并进一步诱发黑色素瘤癌，因此，细胞内酪氨酸酶的过表达与黑色素瘤的形成息息相关。因此，针对黑色素瘤的抗癌药物的开发是科学家乃至生物医学家所迫切需要的。由于黑色素瘤的产生与细胞内酪氨酸酶的过量表达密切相关，所以酪氨酸酶一直被认为是一种黑色素瘤细胞诊断及治疗的一种重要生物标志物。利用黑色素瘤细胞内高表达的酪氨酸酶水平，进一步开发酪氨酸酶激活的高选择性抗黑色素瘤的前药也是人们的迫切需求。由于传统药物选择性差，所以利用黑色素瘤细胞的酪氨酸酶的高表达这一独特特征，使研制能被黑色素瘤细胞中高表达的酪氨酸酶激活的前药成为特别有前景的开发项目。期望所开发的抗黑色素瘤前药仅在高表达酪氨酸酶的黑色素肿瘤细胞中被激活，产生或者释放药物活性因子，实现对黑色素瘤细胞的特异性治疗。

尽管已经证明酪氨酸酶激活的前药对黑色素瘤细胞有一定的选择性，但鉴于正常黑色素细胞中也表达一定的酪氨酸酶水平，所以黑色素瘤的前药有可能被正常黑色素细胞中的酪氨酸酶激活，从而对正常黑色素细胞有一定的副作用。

发明内容

鉴于传统抗癌药物的非选择性以及现有单生物活性因子酪氨酸酶激活前药存在的“脱靶效应”，本发明的目的在于提供一种双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药及其合成方法和应用，通过活性氧和酪氨酸酶双生物活性因子级联激活抗黑色素瘤前药，提高药物对黑色素瘤细胞的靶向性，最大程度的减少前药对于其他细胞的毒副作用。

为了实现上述技术目的，本发明的技术方案如下：

一种双生物活性因子级联激活的抗黑色素瘤前药，其结构式为其中R₁为n为1-6，R为香豆素取代基或三苯基膦取代基。

作为优选，n为1或2。

作为优选，所述香豆素取代基为含有C₁～C₅的烷基、氨基或C₁～C₅的烷基取代的胺基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基取代基的香豆素基团，取代基可以为一个或多个，取代的位置不限。