[发明专利]哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

权利要求书

1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在非活性气体保护下，取注射用水加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂；

其中，所述升华干燥的压力为15～20MPa；

所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以4～6℃/h升温至-20～-15℃经第一次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至0～5℃经第二次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至20～25℃经第三次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至30～35℃经第四次升华干燥5～8h；

所述解析干燥的压力为15～20MPa；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以4～6℃/h升温至40～45℃经解析干燥1～2h；

所述他唑巴坦钠的合成方法包括依次进行的以下步骤：

1)青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成

取6-氨基青霉烷酸加至丙酮水溶液中，降温至-20～-10℃，在次磷酸、亚硝酸钠和盐酸作用下，发生脱氨基反应，脱氨基反应结束后，直接加入二苯甲酮腙和碘化钾，再缓慢滴加过氧乙酸，进行羧基保护反应，羧基保护反应结束后，加入亚硫酸氢钠中和至中性，再加入钨酸钠和碘化钾，缓慢滴加双氧水，进行单氧化反应，单氧化反应结束后，加入二氯甲烷萃取，静置分相，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，即得所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜，其中，所述脱氨基反应过程中，丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为5～6：1；

具体化学反应式如下：

2)热解开环物的合成

以所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为原料，经共沸脱水发生开环反应，反应结束后冷却至室温析出固体，过滤，所得滤液减压蒸馏得黄色油状物，加入乙醚重结晶，即得所述热解开环物，具体化学反应式如下：

3)2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成

取所述热解开环物溶于二氯甲烷中，降温至-8～-3℃，加入盐酸、亚硝酸钠水溶液和四丁基溴化铵，进行闭环反应，反应结束后，过滤，滤液静置分相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，再经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、无水甲醇析晶，即得所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：

4)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯的合成

取所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于丙酮水溶液A中，得反应物溶液B；取1H-1,2,3-三氮唑，加入碳酸氢钠水溶液，控制体系温度为30～35℃，缓慢滴加反应物溶液B，维持30～35℃进行亲核取代反应，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，再用石油醚和乙酸乙酯重结晶，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯，具体化学反应式如下：

5)2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的合成

取冰醋酸水溶液与丙酮混合，降温至-10～-5℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯和高锰酸钾，升温至-2～1℃经双氧化反应后，缓慢滴加双氧水至溶液变成白色，保温继续反应0.5～1h，过滤，滤饼经洗涤、干燥，即得所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，具体化学反应式如下：

6)他唑巴坦的合成

取间甲酚加热至50～55℃，加入所述2β-三唑甲基环青霉烷酸二苯甲酯二氧化物混合，进行脱羧基保护基反应，反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，再加入碱性水溶液萃取，分相，所得水相降温至0～5℃，调节pH值≤1，然后加入氯化钠至饱和后，过滤，滤液中加入乙酸乙酯萃取，再次分相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、干燥，即得所述他唑巴坦，具体化学反应式如下：

7)他唑巴坦钠的合成

在非活性气体保护下，取0～5℃的冰水加入所述他唑巴坦，维持0～5℃缓慢滴加碱性水溶液，调节pH值至6.5～7.0，脱色，缓慢滴加丙酮析晶，过滤，干燥，即得所述他唑巴坦钠。

2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述预冻的温度为-45～-40℃、时间为1.5～2h。