[发明专利]哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法

说明书

本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，是在非活性气体保护下，取注射用水加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、四次升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂。本发明通过缓慢升温、分段干燥，有效抑制哌拉西林钠和他唑巴坦钠的分解，增加成品稳定性。本发明的制备方法能够有效提高成品的药物稳定性、外观形状和疏松状。

技术领域

本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。

背景技术

哌拉西林钠是一种半合成青霉素类抗生素，具广谱的抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。

他唑巴坦钠是舒巴坦钠的衍生物，系Ⅱ～Ⅴ型β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性较强，可有效抑制各种质粒介导的β-内酰胺酶，包括新超广谱酶和染色体介导的Ⅰ类β-内酰胺酶。同时，他唑巴坦钠也是一种不可逆性β-内酰胺酶的自杀性抑制剂，对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前在国内有很好的市场，以无菌粉针剂为主，但由于哌拉西林钠和他唑巴坦钠自身稳定性较差，目前市售的哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的稳定性还有待提高。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取注射用水加入8重量份哌拉西林钠和1重量份他唑巴坦钠溶解后，经脱色、除菌过滤，所得料液经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂；

其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以4～6℃/h升温至-20～-15℃经第一次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至0～5℃经第二次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至20～25℃经第三次升华干燥1～1.5h；

以4～6℃/h升温至30～35℃经第四次升华干燥5～8h；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以4～6℃/h升温至40～45℃经解析干燥1～2h。

进一步的，所述预冻的温度为-45～-40℃、时间为1.5～2h；

所述升华干燥的压力为15～20MPa；

所述解析干燥的压力为15～20MPa。

进一步的，所述他唑巴坦钠的合成方法包括依次进行的以下步骤：

1)青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成

取6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)加至丙酮水溶液中，降温至-20～-10℃，在次磷酸、亚硝酸钠和盐酸作用下，发生脱氨基反应，脱氨基反应结束后，直接加入二苯甲酮腙和碘化钾，再缓慢滴加过氧乙酸，进行羧基保护反应，羧基保护反应结束后，加入亚硫酸氢钠中和至中性，再加入钨酸钠和碘化钾，缓慢滴加双氧水，进行单氧化反应，单氧化反应结束后，加入二氯甲烷萃取，静置分相，所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，即得所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜，具体化学反应式如下：

2)热解开环物的合成