[发明专利]一种提高α-微管蛋白乙酰化水平的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种提高α‑微管蛋白乙酰化水平的化合物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。所述化合物具有如下所示的结构通式：其中，R¹选自R²独立地选自Me，Et，或n‑Pr。本发明提供的该化合物虽然并不能抑制HDAC6活性，但是其仍以剂量依赖的方式增加SH‑SY5Y细胞α‑微管蛋白的乙酰化水平，因此有望用于阿尔茨海默症及相关神经性退化疾病的预防与治疗，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高α-微管蛋白乙酰化水平的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，也是最常见的失智症种类，发病率占65岁以上人口的5％—10％。AD、心血管疾病、癌症并称为老年人健康的“三大杀手”，但与心脏疾病及癌症不同，目前已有的阿尔茨海默病药物临床效果不尽人意，只能暂时、最低限度地改善患者记忆及进行日常行为的能力、缓解部分症状，不能延缓疾病的进程，不仅治疗、护理成本昂贵，同时也给护理者、病人家属等造成严重的精神负担。因此，阿尔茨海默病是全球面临的重大健康挑战之一，凾需发展更有效的新型抗AD药物。

AD的病因及发病机制尚未完全阐明，主要病理改变为β淀粉样蛋白(Aβ)在患者脑中沉积形成淀粉样斑块，tau蛋白过度磷酸化形成的胞内神经原纤维缠结(NFTs)，以及胶质细胞增生伴随神经元丢失等。除了衰老和遗传因素之外，AD的形成不仅与Aβ过度生成与聚集相关，而且还与tau蛋白过度磷酸化、神经元退行性病变、慢性神经炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激等多种因素密切相关。

蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)属于HDACs IIb家族，主要定位于细胞质。HDAC6的主要底物有α-微管蛋白、β-链蛋白、热休克蛋白90、皮肌动蛋白和过氧化物氧化还原酶等。α-微管蛋白是首个被证实的HDAC6去乙酰化底物，在体内去乙酰化的α-微管蛋白快速解聚，而乙酰化的α-微管蛋白易于聚集而有利于微管的稳定。微管是神经细胞骨架的主要成分，HDAC6能使α-微管蛋白的赖氨酸去乙酰化，导致α-微管稳定性下降，影响轴突传导、突触形成、神经元运输等，造成突触降解。提高α-微管乙酰化水平，能增强微管稳定性，阻止突触的丢失。

Aβ能改变微管稳定性和胞内信号通路，影响细胞内囊泡运输，造成线粒体运输功能异常和神经递质传输紊乱，导致突触降解。Aβ寡聚体及淀粉样沉积也能引起神经炎症和氧化应激，造成神经损害。通过提高α-微管蛋白乙酰化水平，可以提高抗氧化应激能力等，部分挽救Aβ引起的线粒体轴突运输的损害，缓解Aβ产生的损伤，促进损伤后神经元的存活和再生。

因此，通过抑制HDAC6活性或通过其它机制提高α-微管蛋白乙酰化水平，在防治阿尔茨海默病方面具有潜在应用前景。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种提高α-微管蛋白乙酰化水平的化合物及其制备方法与应用。本发明提供的该化合物虽然并不能抑制HDAC6活性，但是其仍以剂量依赖的方式增加SH-SY5Y细胞α-微管蛋白的乙酰化水平，因此有望用于阿尔茨海默症及相关神经性退化疾病的预防与治疗。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种化合物，所述化合物具有如下所示的结构通式：

其中，R¹选自

R²独立地选自Me，Et，或n-Pr；

或所述化合物的异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐。