[发明专利]多功能核壳树状大分子铜络合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及多功能核壳树状大分子铜络合物及其制备和应用，该制备方法及应用包括：(1)分别在氨基末端的壳组分树状大分子(Ad‑G3.NH₂)上修饰吡啶、穿膜多肽(DER)、靶向多肽(RGD)得到三种功能化的壳组分树状大分子：Ad‑G3.NH₂‑Pyr、Ad‑G3.NH₂‑PEG‑DER、Ad‑G3.NH₂‑PEG‑RGD；(2)核组分树状大分子(CD‑G5.NH₂)与三种功能化的壳组分树状大分子通过超分子自组装形成主‑客体核壳树状大分子纳米材料并进行乙酰化处理；(3)铜离子与(2)中得到的乙酰化的多功能化的核壳树状大分子直接络合形成多功能化的核壳树状大分子铜络合物纳米平台(M‑CSTD.NHAc/Cu(II))。本发明制备原料易得，合成工艺简单，易于操作，可以跨越小鼠血脑屏障用于脑部肿瘤MR成像及化学动力学治疗，具有诊疗一体化性能和良好的应用前景。

技术领域

本发明属于功能性杂化纳米平台制备技术领域，涉及一种多功能核壳树状大分子铜络合物及其制备和应用。

背景技术

在纳米医学领域，各种纳米平台已经被广泛用于癌症的成像和治疗。其中，聚酰胺-胺树状大分子因其具有完美的球状结构、单分散性以及良好水溶性、非免疫原性和易官能化等特点，得到了研究者们极大的重视和广泛的关注。但是由于单代的树状大分子尺寸较小(如第5代树状大分子只有5.4nm)，所以仍具有许多缺点，如有限的载药量、受限的基于EPR效应的肿瘤被动靶向以及缺乏具有刺激反应能力的多功能性等。为了克服单代树状大分子的局限性，利用树状大分子作为反应性模块或构件，以构建具有更高复杂性和尺寸和结构可控的基于超结构树状大分子的纳米平台，并将其应用于前沿的癌症纳米医学领域已经成为科研工作者研究的最新方向。

众所周知，胶质瘤(glioblastoma,GBM)是世界范围内严重危害人类的最常见的恶性颅内肿瘤之一，其恶性程度高，生长多呈广泛浸润性，具有攻击性和高复发风险。而且脑胶质瘤之所以比较难治，其主要原因是独有的物质交换调节机构-血脑屏障(Blood brainbarrier,BBB)保护着中枢神经系统。BBB可以维持中枢神经系统的稳态，阻止大多数具有潜在成像或治疗作用的大分子物质或药物的穿透，这大大减少了药物或其它物质在脑胶质瘤处的聚集，从而限制了脑胶质瘤的诊断和治疗。因此，为了实施脑胶质瘤的精准诊断和高效治疗，有必要设计一种合理的诊疗体系，使其既能在输送过程中突破血脑屏障，又可实现在肿瘤组织中的富集，从而达到发挥高效诊疗作用的目的。

检索国内外文献尚没有发现关于利用多功能化的核壳树状大分子络合铜离子用于诊疗一体化的研究。

发明内容

本发明的目的就是为了提供一种多功能核壳树状大分子铜络合物及其制备和应用，可以跨越小鼠血脑屏障用于脑部肿瘤MR成像及化学动力学治疗，具有诊疗一体化性能和良好的应用前景等。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的技术方案之一提供了一种多功能核壳树状大分子铜络合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在溶液条件下，取金刚烷乙酸(Ad-COOH)活化后，加入到第3代聚酰胺胺树状大分子(G3.NH₂)溶液中反应，经透析、冻干后，得到Ad-G3.NH₂；

(2)在溶液条件下，取β-环糊精(β-CD)活化后，加入到第5代聚酰胺胺树状大分子(G5.NH₂)溶液中反应，经透析、冻干后，得到G5.NH₂-CD；

(3)在溶液条件下，靶向多肽RGD与聚乙二醇(Mal-PEG-COOH)反应，经透析、冻干后，得到RGD-PEG-COOH；

(4)在溶液条件下，穿膜多肽-皮啡肽(Dermorphin,DER)与聚乙二醇(Mal-PEG-COOH)反应，经透析、冻干后，得到DER-PEG-COOH；