[发明专利]PIWI和/或NMD复合体蛋白在高表达PIWI的癌症中的诊断与治疗

说明书

本发明提供了一种药物、药物组合物在治疗高表达PIWI和/或NMD复合体蛋白的癌症例如胃癌中的应用。将本发明所述的药物、药物组合物应用于治疗高表达PIWI和/或NMD复合体蛋白的癌症例如胃癌时，不仅能够有效治疗癌症特别是胃癌，而且其特异性更高，对正常的细胞和机体功能不会造成伤害。

技术领域

本发明涉及PIWI特别是PIWIL1和/或NMD复合体蛋白，在高表达PIWI和/或NMD复合体蛋白的癌症特别是胃癌中的诊断与治疗。

背景技术

胃癌是最为常见恶性肿瘤之一，预后相对较差，严重威胁人类健康。根据国际癌症研究机构的统计数据，2012年全球胃癌新发病例约95.1万例，因胃癌死亡病例约72.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位。中国在2012年胃癌新发病例约42.4万例，死亡病例约29.8万例，位于恶性肿瘤发病率第二位(1)。手术及化疗为主的多学科综合治疗是胃癌的主要治疗手段,手术方式现已逐步接受全胃切除或胃次全切除联合D2淋巴结切除术作为标准的胃癌术式。对于不能行根治性手术的晚期胃癌患者，化疗是延长其生存期的主要手段(2)。尽管新辅助化疗后总体生存率有所改善，但总的有效率较低，患者预后较差，因此近年基因靶向治疗作为胃癌治疗特别是晚期胃癌治疗的一种新方法，备受关注。目前已有被美国FDA批准的胃癌靶向治疗药仅仅只有三种：Trastuzumab、Ramucirumab和Pembrolizumab这三种单克隆抗体。Trastuzumab的靶点是HER2(3,4)，Ramucirumab的靶点是VEGFR2(5-7)，Pembrolizumab的靶点是PD-1(8)。尽管这些靶向药在其他癌种的靶向治疗中已经取得了一定的突破，但在胃癌特别是晚期胃癌的治疗中效果并不理想，在临床的使用面上仍有很大局限性。并且这些靶向药的靶点基因本身在正常的细胞和机体中就广泛表达并发挥着重要的生理功能，在靶向它们的同时不可避免地对正常的细胞和机体功能会造成伤害。所以急需寻找并鉴定出一种更为特异性地在胃癌细胞中表达，而在正常胃细胞或组织中不表达或极少表达的靶点，使得以此基因为靶点治疗胃癌既可有效地杀伤胃癌细胞，又可最大程度上减少对正常组织和细胞的损伤。

PIWI(P-element-induced wimpy testis)蛋白是Argonaut超家族的一个分支，PIWI蛋白家族在人类中包括四个成员PIWIL1(piwi like RNA-mediated gene silencing1)、PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4，在小鼠中包括PIWIL1、PIWIL2和PIWIL4，在果蝇中包括PIWI。PIWI最早是由林海帆教授于1997年在果蝇中发现的，它得名于其著名的突变表型-P元素转座子诱导的睾丸失活(P-element-induced wimpy testis)(9)。PIWI在生殖系干细胞维持和自我更新中发挥着重要作用。PIWI蛋白结合一类称为PIWI相互结合RNA((PIWI-interacting RNAs，piRNA)的非编码小RNA(10-13)。已知的PIWI的经典调控方式为PIWI与piRNA相结合构成效应因子复合物，即piRNA诱导的沉默复合体，该复合体参与了表观遗传调控，转录后调控等多种分子调控，对于生殖系发育，配子发生，干细胞自我更新，转座子的抑制，基因组的完整性是必需的(14-19)。PIWI蛋白在从海绵到人类多种生物体中都有表达，在这些生物体中，PIWI蛋白和piRNA主要在生殖系中表达，人的PIWI蛋白都主要是在雄性生殖系中表达，在生殖系外的体细胞组织中基本不表达。已有文献有报道过PIWI例如PIWIL1在多种肿瘤组织中高表达，包括胃癌组织(20-23)。但是现有技术中没有任何地方公开PIWI在动物体内和体外同时存在促进肿瘤特别是胃肿瘤生成和转移的功能，并且不清楚PIWI在癌症中的调控机制以及是否是依赖piRNA还是不依赖piRNA去发挥其生物学功能，因而也不可能明确PIWI在癌症靶向治疗中的应用方式。

发明内容