[发明专利]替格瑞洛杂质A及其制备方法

说明书

本发明涉及药品生产技术领域，提供了一种替格瑞洛杂质A及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质A化学名称为4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶，是替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，是本发明发现的一个新杂质。该杂质可用于替格瑞洛的工艺开发研究、生产质量控制，以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。本发明以DBU作为催化剂，将4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，将缩合反应液进行提纯，即可得到替格瑞洛杂质A。本发明中的缩合反应转化率高，且副反应少，杂质少，通过提纯容易制备得到高纯度的4‑羟基乙氧基‑6‑氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶。

技术领域

本发明涉及药品生产技术领域，尤其涉及替格瑞洛杂质A及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式为C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，是一种血小板聚集抑制剂。

阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会(ESC)2009年会首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征(ACS)患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，FDA批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。2012年11月22日国家食品药品监督管理局(SFDA)批准替格瑞洛(倍林达)在中国上市。

替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。药品杂质含量的准确测定是药品杂质控制的关键，而获得杂质对照品是药品杂质研究的前提。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种替格瑞洛杂质A及其制备方法。本发明提供的替格瑞洛杂质A(4-羟基乙氧基-6-氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶)是本发明首次发现的、替格瑞洛制备过程中反应原料和反应试剂发生副反应生成的一个杂质，将其用于药品替格瑞洛的工艺开发研究、生产质量控制，可以保证产品质量，为病患者提供优质、高效药品。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

替格瑞洛杂质A，结构式如式I所示：

本发明还提供了替格瑞洛杂质A的制备方法，包括以下步骤：

在DBU的作用下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇进行缩合反应，得到反应液；

将所得反应液加入有机溶剂-水混合溶剂中进行分层，将所得有机相浓缩，得到浓缩液；

将所述浓缩液进行柱层析，得到含有目标产物的洗脱液；

将所述含有目标产物的洗脱液依次进行浓缩、析晶、固液分离和干燥，得到替格瑞洛杂质A。

优选的，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和乙二醇的质量比为1:2～8。

优选的，所述4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶和DBU的质量比为1:0.5～2。