[发明专利]异噻(硒)唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了一类异噻（硒）唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用，所述衍生物的结构如通式Ⅰ、Ⅱ所示：本发明的化合物对冠状病毒PLpro蛋白具有强效的抑制活性，能显著抑制冠状病毒。多数化合物的IC₅₀值均处于纳摩尔级别，其中抑制活性最强的化合物1的IC₅₀值为53.92 nM，可用于制备抗冠状病毒药物的应用。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一类含异噻(硒)唑酮类衍生物及其在制备抗COVID-19 冠状病毒药物中的应用。

背景技术

截止2020年12月3日，全球新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-19，COVID-19) 累计确诊人数65024651例，累计死亡1500985例，并且保持较高的增长速率，对全球的公共 卫生安全构成极大的威胁，迫切需要开发特效药。当前，尽管世界各国在开发治疗新冠肺炎 药物上投入大量资金，可是进展依旧缓慢，迄今为止还没上市的特效药。因此，研发出防治 新冠肺炎的特效药已然成为医药领域的首要任务。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一类具有囊膜结构的单股正链RNA病毒，由结构蛋白、 非结构蛋白以及辅助蛋白构成。近期研究表明，有多种酶和蛋白在SARS-CoV-2感染患病中 起着重要作用如包膜蛋白、突刺蛋白、主要蛋白酶以及木瓜样蛋白酶等(Liu W R etal.Learning from the Past:Possible Urgent Prevention and Treatment Optionsfor Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV.ChemBioChem,2020,21,730-738)。其中木瓜样蛋白酶 (papain-like prote-ase,PLpro)不仅能调控病毒基因的转录与复制，还能够通过参与宿主细胞蛋 白去泛素化或ISG修饰阻断宿主细胞对病毒感染的先天免疫应答(Frieman M et al.Severe acute respiratory syndromecoronavirus papain-like protease ubiquitin-like domain and catalytic domainregulate antagonism of IRF3 and NF-kappaB signaling J.Virol,2009,83,6689-6705)。基 于PLpro独特的生物学功能，其可作为研发抗新冠肺炎药物的重要靶点。

苯并异噻唑啉酮和苯并异硒唑啉酮通常作为抗菌药物的母核结构，具有脂溶性好、抗菌 谱广等特性，在医药领域得到广泛运用。例如饶子和院士团队发现2-苯基苯并异硒唑-3-酮能 够抑制病毒基因的转录与复制，且在细胞试验中表现出优异的抗病毒效果，目前已经进入Ⅱ 期临床研究(Jin Z,Du X,Xu Y,et al.Structure of Mpro from COVID-19virus and discovery of its inhibitors Nature,2020,582,1-9.)。MikolajZmudzinski等人报道2-苯基苯并异硒唑-3-酮的衍 生物对PLpro具有一定的抑制活性，但是与2-苯基苯并异硒唑-3-酮相比活性没有显著提升， 其IC50值均处于微摩尔级别(Mikolaj Zmudzinski,Wioletta Rut,Kamila Olech,et.Ebselen derivatives are verypotent dual inhibitors of SARS-CoV-2proteases-PLpro and Mpro in vitro studiesal.bioRxiv 2020.08.30.273979；doi:https://doi.org/10.1101/2020.08.30.273979)。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的一个目的是提供一类具有强效的PLpro抑制活 性，能显著抑制冠状病毒，可作为抗SARS-CoV-2的潜在药物的异噻(硒)唑啉酮类衍生物。