[发明专利]一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法

说明书

本发明提供了一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法，包括如下步骤：将月桂醇溶液加入精馏釜中；在真空度不超过‑0.08Mpa，精馏温度为130~150℃，回流比为0.1~5的条件下进行精馏操作得到精馏份；除去精馏份里体积分数为5~20%的前馏分，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的5~10%；收集正馏分为月桂醇。本发明中的减压精馏提纯方法操作简便，安全环保，以此方法制备的月桂醇纯度较高，从而使聚多卡醇产品的制备过程无需多余后处理即可达到药用级要求。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法。

背景技术

聚多卡醇又名乙氧硬化醇、聚桂醇。是由月桂醇和环氧乙烷聚合成的混合物，分子式为C12H25(OCH2CH2)nOH，其中n的值为8-10。聚多卡醇为醇类有机物，其是一类抗静脉曲张药物。聚多卡醇为无色澄明液体，摇时有少量泡沫产生，是聚多卡醇注射液的原料药，也是主要显效成分。聚多卡醇的结构式如下：

目前，市售的月桂醇含杂质较多，除十醇和十四醇外，还有很多未知杂质。这些杂质引入聚多卡醇聚合反应后生成的副产物很难从聚多卡醇中分离出来，这将直接影响聚多卡醇成品的质量，且十醇和十四醇与环氧乙烷聚合所产生的杂质在种产品中很难去除。另外，聚多卡醇合成过程中，除了未反应完全的月桂醇和环氧乙烷，还会产生较多副产物，主要副产物有游离聚乙二醇、二甘醇、二氧六环、甲醛、乙醛、乙二醇等。这些杂质将对聚多卡醇的安全性和有效性产生极大影响。

为了得到符合注射剂的聚多卡醇产品，本发明人首先对月桂醇进行提纯，然后用提纯后的月桂醇为原料再合成聚多卡醇。

美国1980年的一项专利(公开号为US4210764)披露了一种聚桂醇的生产方法，12-14碳醇，178℃通入环氧乙烷，反应80min，硫酸中和碱，未反应的醇有1.4％。产品醇含量过高，不能达到药用要求。

申请人陕西天宇制药有限公司提交的一项专利(公开号为CN100335453C)披露了一种聚多卡醇的制备方法，其选用NaOH作为催化剂，得到的粗品经醋酸调节pH至5-7，即得到白色或类白色软膏状成品。本发明在重复试验过程中己验证不能完全符合药用级质量标准。

申请人杨军营提交的一项专利(公开号为CN1762948A)披露了一种聚桂醇生产的出方及其制备工艺方法，催化剂选用NaOH，HAc中和，反应条件温和，避免了国外中和试剂H3PO4在高温下易氧化的不足。采用测浊点的方法控制聚合反应终点，浊点在65～70℃时，反应达到终点。该发明采用浊点法确定反应终点，检测较为方便快速。但是未提及有关物质控制。

申请人周如国提交的一项专利(公开号为CN103570934A)披露了一种聚多卡醇的制备工艺，其制备工艺采用十二醇、环氧乙烷为原料，氢氧化钾为催化剂催化聚合，所得粗品用无水乙醇和活性炭吸附精制。该发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收、产品收率高。但是未提及有关物质控制。

申请人南京正大天晴制药有限公司提交的一项专利(公开号为CN103922901)披露了一种聚多卡醇的纯化方法，在粗品调节pH值之前通过减压蒸馏的方法最终获得高纯度的聚多卡醇精制品。该发明可以除去未完全反应的月桂醇，从而使最终得到的聚桂醇产品中游离月桂醇、游离聚乙二醇、等指标符合欧洲药典质量标准，但却无法避免月桂醇中所带入的杂质(如正十醇、正十四醇)与环氧乙烷生成副产物的风险。