[发明专利]丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，该制备方法采用丙酚替诺福韦游离碱与含有碱性物质的水溶液为原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，通过在特定的碱性物质、反应温度等反应体系下，使得反应液中原料转化率高达90.0％以上，且具有较高的反应选择性；分层后，将得到的水层经中压制备色谱纯化，目标产物的纯度高达99％以上，可作为杂质对照品使用，为丙酚替诺福韦的质量标准控制，安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种丙酚替诺福韦降解杂质的制 备方法。

背景技术

丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide Fumurate，TAF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂替诺福韦(Tenofovir)的靶向前药，由美国Gilead Sciences公司研发，商品 名Vemlidy，于2016年11月在美国获批上市，用于一日一次治疗成年代偿性肝 病患者的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染，于2018年11月在国内获批上市。TAF 的化学名为N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](苯氧基)磷 酰基]-L-丙氨酸异丙酯，(2E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)，其化学结构如下：

在合成TAF的过程中往往会伴随着一些副产物的生成，其中在丙酚替诺福 韦的降解实验中就发现：降解杂质(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧 基)甲基)-N-((S)-1-异丙氧基-1-氧丙烷-2-基)膦酸(如式Ⅱ)较易产生，这 势必影响TAF的的药品质量。因此，为了更好地对丙酚替诺福韦进行质量研究， 非常有必要得到这个杂质的标准品，进而用于丙酚替诺福韦生产中杂质的定性及 定量分析，从而提高丙酚替诺福韦的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

目前关于合成杂质式Ⅱ标准品的文献非常少，其中专利CN 108101942 A公 开了半替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成法，并具体公开了TAF-impurity C(相当于化合物式Ⅱ)的制备方法，其所采用的制备方法为：

采用式V化合物先与酰化剂发生酰化反应，然后再与L-丙氨酸异丙酯发生 酰胺反应，得到式C所示的TAF-impurity C。然而，该方法操作步骤长，所使用 试剂多，反应时间长，反应选择性较差，后处理及分离较难。且所选一些试剂如 酰化剂等有一定危险性。

因此，提供一种原料转化率高、后处理简单、绿色环保、纯度高的制备丙酚 替诺福韦降解杂质化合物式Ⅱ标准品的方法十分重要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中丙酚替诺福韦降解杂质化合物式Ⅱ合成中 存在反应时间长、操作繁琐且后处理复杂，成本较高等技术问题，提供一种丙酚 替诺福韦降解杂质的制备方法，该制备方法简单，快速且制得的杂质具有高纯度， 可用作杂质标准品对替诺福韦的质量标准进行控制。

本发明提供了一种如式Ⅱ所示的丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，包括以 下反应步骤：

步骤一：将丙酚替诺福韦游离碱式Ⅰ与含有碱性物质的水溶液在有机溶剂二 氯甲烷中进行混合搅拌发生两相反应，控制反应温度为10～30℃，得到反应液；

步骤二：将步骤一得到的反应液进行分层，收集水相，水层经高压制备色谱 纯化，冻干，得到杂质化合物式Ⅱ；

其中，步骤一碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种或几种。

上述制备方法中，优选的，碱性物质为碳酸钾。

上述制备方法中，优选的，步骤一中所述丙酚替诺福韦游离碱与碱性物质的 摩尔比为1：1.0～3.0。更优选的，丙酚替诺福韦游离碱与碱性物质的摩尔比为1： 2.0。