[发明专利]一种含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物及其制备方法，将式Ⅱ结构的炔胺、式Ⅲ结构的1‑(三氟甲基)‑1,2‑苯碘酰‑3(1H)‑酮、式Ⅳ结构的10‑甲基‑9‑均三甲苯基吖啶高氯酸盐及碳酸铯在溶剂中混合，反应后得到。本发明采用光催化三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物的立体选择性合成。本该反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物的制备方法的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于N‑烯丙基环酰胺的环化及含氟的氮杂环丁烷的合成提供了新途径。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物及其制备方法。

背景技术

含氮杂环化合物是许多医药、农药和功能材料分子的核心组成结构，氮杂环丁烷及其衍生物广泛存在于多种天然产物或药物分子中，具有抗高血压、抗炎、抗心律不齐、抗抑郁等生物活性。将含氟基团引入药物分子中是药物改性的重要策略之一。一方面，由于氟的强吸电子性，将其引入药物分子中能改变它的酸碱性，从而提高药物分子的脂溶性。另一方面，由于氟具有很强的吸电子能力，最大电负性，向药物分子引入氟元素中既能增强药物分子的抗氧化性，又能提高药物分子稳定性。随着氟化学的发展，越来越多的含氟化合物广泛应用于医药、农药和材料等领域。在氮杂环丁烷片段的分子中引入氟元素，得到了良好的药物活性。化合物A为新药考比替尼 (Cobimetinib)，是一种激酶抑制剂，适用为有一个BRAF V600E或V600K 突变黑色素瘤患者的治疗。化合物B为CCR2拮抗剂JNJ-41443532，其对2 型糖尿病患者有中度血糖改善作用。化合物C为TGR5激动剂，对治疗糖尿病有一定的疗效。

然而，作为一类小环的含氮骨架分子，受其环张力的影响，氮杂环丁烷及其衍生物的合成面临巨大挑战。目前常见的氮杂环丁烷及其衍生物的合成方法包括亲核取代反应、环加成反应和过渡金属催化的分子内碳氢键胺化等反应。遗憾的是，采用底物预官能团化、强碱、过量还原剂、高温或昂贵的过渡金属催化剂限制了这些方法的应用。

近年来，炔胺的自由基加成反应是合成含氮杂环化合物的有效途径之一，尽管该方法得到了大量关注，但依然存在一些有待解决的问题。目前的炔胺自由基环化模式通常为5-exo-dig或6-exo-dig环化，得到的往往是氮杂五元环或氮杂六元环化合物。然而，通过4-exo-dig环化反应形成四元氮杂环化物却未见报告。因此，设计合理的自由基催化体系，实现N-烯丙基炔胺的氟化串联环化反应，选择性引入三氟甲基的同时实现氮杂环丁烷类化合物的构建，在理论研究和实际应用中都具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物及其制备方法，采用三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物的立体选择性合成。本方法基于自由基串联环化反应策略合成具有多元并环骨架结构，反应高效的实现了氮杂环丁烷及苯并噻嗪环的一步构建。该反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物的制备方法的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于 N-烯丙基环酰胺的环化及含氟的氮杂环丁烷的合成提供了新途径。

一种含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物，为式I结构：

其中，R¹为苯基、对乙酰基苯基、对苯甲酰基乙氧基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基中的一种；R²为氢原子、氯、甲基中的一种；R³为氢原子、甲基、丁基、叔丁基二甲基硅氧基中的一种。

一种含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物的制备方法，包括以下步骤：