[发明专利]喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供喹诺酮类衍生物和制备方法，该类化合物有较好的抗菌活性，可以用作多种革兰阴性菌引起的感染的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是制备用于抗菌药物技术领域，涉及喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及4-R取代喹诺酮类衍生物及其在制备抗菌的药物中的应用。

背景技术

喹诺酮类抗菌药是一类人畜通用的药物。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于畜牧、水产等养殖业中，包括在鸡、鸭、鹅、猪、牛、羊、鱼、虾、蟹等的养殖中用于疾病防治。但由于长期以来，此类抗菌药物在兽医临床的大量应用及不合理使用，导致细菌耐药现象日益严重，几乎所有常见的致病菌均出现了耐药性。而且目前兽医临床的喹诺酮类抗菌药几乎都有其相应的耐药菌谱，更为严重的是出现了对几种抗生素同时耐药的多重耐药(MDR)菌株，这给兽医临床疾病的治疗带来了极大的困难。因此，为了解决临床疾病防治需求和对抗抗生素耐药性问题，亟需开发安全、高效的新型动物专用化学抗菌药物。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了喹诺酮类衍生物及其制备方法，该类化合物有较好的抗菌活性，可以用作多种革兰阴性菌引起的感染的治疗。

本申请人通过结构修饰，获得了一系列无溶血性及细胞毒性的喹诺酮类衍生物，该活性化合物可为兽医临床细菌感染引起的疾病提供有利保障，具有较高的开发和研究价值。

为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：

通式I所示的喹诺酮类衍生物，

其中，式I中R为取代亚甲基-CH₂-R′，或，R为其中的波折线代表连接键，代表取代或不取代的至少一个亚甲基；

其中，R′为烃基取代的烷氧基，取代的苯甲醚，直链或支链烷基取代的酯基，或取代的芳基酯基。

作为优选，所述R′为甲氧基，乙氧基；或R′为卤素取代的苯甲醚；或R′为甲酸酯，乙酸酯；或R′为取代苯甲酸酯，比如卤素取代的苯甲酸酯。

所述卤素可以为氟、氯、溴、碘，优选卤素为氟。

作为优选，所述喹诺酮类衍生物的结构式如下：

本发明还提供上述喹诺酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)使式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应，得到式Ⅳ所示化合物；

2)使式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应得到式Ⅴ所示化合物；

3)使式Ⅴ所示化合物与硼氢化钠发生还原反应得到式Ⅵ所示化合物；

4)使式Ⅵ所示化合物与R′发生威廉姆逊成醚反应，再与KOH发生酯的碱水解反应得到式Ⅰ所示目标化合物；或者，

使式Ⅵ所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应，再与R′发生酯化反应得到式Ⅰ所示目标化合物；

其中，Me表示甲基。

本发明的制备方法，合成步骤简便且易于操作。

作为优选，步骤1)中，式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应的反应介质为四氢呋喃，反应条件为65-70℃加热回流，反应时间为4～5h，优选4h；优选式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应时，加入叔丁醇钾；和/或

步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应的反应介质为四氢呋喃，反应所用酸为高碘酸，反应温度10～20℃，优选15℃；反应时间为2～3h，优选3h；和/或