[发明专利]一种伊布替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种伊布替尼及其中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以成本低廉的物流为起始物料，经过缩合、环化、取代、铃木反应、酰基化反应，得到伊布替尼；该方法成本低、避免使用了光延发应，收率高，选择性好，路线短，产生的三废少，适合工业放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种伊布替尼中间体的制备方法。

背景技术

伊布替尼(Ibrutinib)，是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药于2013年11月在美国首先上市，用于治疗已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗；其化学结构式如下式G所示：

目前已经有大量的文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不高。

WO2014022390报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼。该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适应于工业化。

现有技术关于伊布替尼的制备的报道的很多，如美国专利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636等，这些方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、甲基氧化、吡唑环化、嘧啶环化、N-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应使官能团逐渐累加，最终合成目标产物。这些路线存在步骤长，繁琐，且使用的试剂三甲基硅重氮甲烷和三苯基膦对人和环境有危害，不利于工业化生产，通过光延反应引入手性中心，产物光学纯度不好的缺点。

因此，仍然需要研究伊布替尼及其中间体的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。

发明内容

针对上述伊布替尼及其中间体的制备方法，其存在反应路线长，收率低，涉及光延反应导致选择性不好，产生的三废多，不环保的技术问题，本发明一方面是提供一种伊布替尼及其中间体的制备方法，该方法具有反应条件温和，成本低廉，收率高，光学纯度好，产生的三废少，适合工业放大的特点。本发明的另一方面，是提供一种上述伊布替尼的新中间体化合物E及其在制备伊布替尼方面的应用。

本发明提供一种伊布替尼及其中间体的制备方法。一种伊布替尼中间体，称为化合物C，其结构如下所示：

本发明提供的制备方法，其可以以化合物A与化合物B经过成环反应得到化合物C，化合物C与甲酰胺再经缩合反应得到化合物D，化合物D经取代反应得到化合物E，化合物E与化合物(01)经铃木反应得到化合物F，化合物F与化合物(02)经酰化反应得到伊布替尼；具体的反应路线如下：

一方面，本发明提供一种化合物C的制备方法，包括：化合物A在反应溶剂中，与化合物B在反应温度下进行缩合反应，制得化合物C，

所述反应溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为乙醇，有利于目标产物的生成和获得。

所述化合物B与化合物A摩尔比可为1:1.0-1:3.0。在一些实施方式中，所述化合物B与化合物A的摩尔比为1:1.2-1:2.0。