[发明专利]一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法

权利要求书

1.一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：

式(I)中，R为功能性分子，所述功能性分子包括组氨酸、胆固醇、透明质酸中的至少一种。

2.一种如权利要求1所述阿霉素前药的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：

1)按配比将对羟甲基苯硼酸频哪醇酯、4-二甲氨基吡啶溶于无水四氢呋喃，冰浴条件下加到溶对硝基氯甲酸苯酯后在20-30℃下反应12-24h，反应结束后用硅胶柱色谱分离纯化得到4-硝基苯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环-2-基)碳酸苄酯白色晶体；

2)按一定配比将4-硝基苯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环-2-基)碳酸苄酯、阿霉素、4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在20-30℃下反应12-24h后加入到乙醚中，获得的红色固体溶于二甲基亚砜，加入1mol/L盐酸溶液，室温搅拌12-24h后加入到乙醚中，得到的红色固体经硅胶柱色谱分离纯化得到中间产物a；

3)按一定配比将功能性分子溶于一定溶剂后加入到1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺、三乙胺搅拌1-3h，将5-10毫摩尔多巴胺加至上述溶液中，20-30℃下反应12-24h，经柱层析得到中间产物b；

4)按一定配比将中间产物b与中间产物a加入至N,N-二甲基甲酰胺，过程干燥，在20-30℃下反应12-24h后经柱层析得到目标产物。

3.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤1)中，对羟甲基苯硼酸频哪醇酯、4-二甲氨基吡啶和溶对硝基氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1-4:0.5-2。

4.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤2)中，4-硝基苯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环-2-基)碳酸苄酯、阿霉素和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1-5:3-15。

5.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤3)中，功能性分子、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺、三乙胺和多巴胺的摩尔比为1:1-2.5:0.5-2.5:1-2:1-2。

6.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤3)中，功能性分子为组氨酸时，该组氨酸采用叔丁氧羰基保护氨基，获得氨基双保护组氨酸。

7.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤3)中，功能性分子为胆固醇时，将胆固醇与琥珀酸酐反应进行羧基化处理，获得胆固醇琥珀酸单酯。

8.根据权利要求2所述的阿霉素前药的合成方法，其特征在于：步骤4)中，中间产物a和中间产物b的摩尔比为1:1-5。