[发明专利]一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法

说明书

本发明公开了一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法，该合成方法包括如下步骤：将一定配比的对羟甲基苯硼酸频哪醇酯、4‑二甲氨基吡啶溶于无水四氢呋喃，加到溶对硝基氯甲酸苯酯反应，分离纯化得到碳酸苄酯白色晶体；制备中间产物a和中间产物b；按一定比例将中间产物b与中间产物a加入至N,N‑二甲基甲酰胺，反应得到目标产物。本发明阿霉素前药结构设计科学合理，其结构中含有易于被活性氧氧化的硼酸酯基团，在活性氧存在下发生断裂，释放阿霉素。并且结构中的组氨酸、胆固醇等功能性分子，也使其具有溶酶体逃逸与匹配载药体系等功能。

技术领域

本发明涉及抗癌药物缀合物设计制备技术领域，尤其涉及一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法。

背景技术

在异常的氧化应激环境下，肿瘤细胞促使超氧阴离子自由基、羟基自由基以及过氧化氢的过度表达。这种活性氧通过线粒体、过氧化物酶体以及内质网等独特的氧代谢途径激发。通过减少线粒体内电子传递链中的氧分子，这些超氧阴离子自由基有规律地产生，暗示癌细胞具有显著的氧化潜能。因此，活性氧响应也常用于癌细胞中药物释放，使其具有更高的选择性。一系列包含活性氧响应聚合物，例如聚(丙烯硫醚)、含硒共聚物、聚硫醚缩酮以及含氧化不稳定基团(如硼酸酯、脯氨酸和硫代缩酮)已得到广泛可用于癌症治疗。修饰抗癌药物将活性氧反应基团引入前药中可降低细胞毒性，对提高非选择性药物的安全性具有重要意义。

硼酸酯基团对细胞中活性氧具有反应活性，硼酸酯中的硼原子含有一个空的p-轨道，易受亲核物质如H₂O₂的进攻。氨基甲酸酯结构能够用于连接氨基前药与其他结构，具有相对的化学稳定性且CO₂产生引起的热力学性质有利于母体药物释放。通过使用氨基甲酸酯连接氨基药物与对羟甲基苯硼酸酯，苯硼酸酯被活性氧进攻后，氧化后脱去硼酸集团形成酚羟基，经醌甲基化物级联效应形成对羟甲基苯酚，氨基甲酸酯结构断裂释放氨基母体药物。

有鉴于此，有必要提供一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法，在苯硼酸酯结构上引入组氨酸、胆固醇、透明质酸等其他功能性分子，赋予阿霉素溶酶体逃逸、靶向等功能。

发明内容

本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药及其合成方法，在苯硼酸酯结构上引入组氨酸、胆固醇、透明质酸等其他功能性分子，赋予阿霉素溶酶体逃逸、靶向等功能。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

一种具有硼酸酯结构的阿霉素前药，其结构通式如式(I)所示：

式(I)中，R为功能性分子，所述功能性分子包括组氨酸、胆固醇、透明质酸中的至少一种。

一种阿霉素前药的合成方法，该合成方法包括如下步骤：

1)按一定配比将对羟甲基苯硼酸频哪醇酯、4-二甲氨基吡啶溶于无水四氢呋喃，冰浴条件下加到溶对硝基氯甲酸苯酯后在20-30℃下反应12-24h后用硅胶柱色谱分离纯化得到4-硝基苯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环-2-基)碳酸苄酯白色晶体；

2)按一定配比将4-硝基苯4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环-2-基)碳酸苄酯、阿霉素、4-二甲氨基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在20-30℃下反应12-24h后加入到乙醚中，获得的红色固体溶于二甲基亚砜，加入1mol/L盐酸溶液，室温搅拌12-24h后加入到乙醚中，得到的红色固体经硅胶柱色谱分离纯化得到中间产物a；

3)按一定配比将功能性分子溶于一定溶剂后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺、三乙胺搅拌1-3h，加入5-10毫摩尔多巴胺加至上述溶液中，20-30℃反应12-24h后经柱层析得到中间产物b；