[发明专利]一种改性手性双胍相转移催化剂的工业化合成方法

说明书

本发明公开了一种改性手性双胍相转移催化剂的工业化合成方法，其包括以下的步骤：S1、以化合物1、化合物2和TBAB为原料，得到化合物3；S2、同釜加入溶剂和硫光气，得到高纯度的化合物4；S3、同釜加入草酰氯，得到化合物5；S4、同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到了化合物6粗品；S5、最后化合物6粗品经简单水洗、萃取干燥浓缩、溶解其中的杂质，过滤后即可得到化合物6纯品；本方法不仅强化了催化性能，同时还简化了化合物6粗品的纯化步骤，本方法采用一釜多步、连续投料的方式，避免操作人员和试剂重复接触，提高了生产的稳定性和安全性。

技术领域

本发明涉及手性双胍相转移催化剂的生产领域，特别是涉及一种改性手性双胍相转移催化剂的工业化合成方法。

背景技术

手性双胍盐离子对相转移催化剂广泛运用于各种有机不对称催化领域，具有巨大的市场潜力。目前，在众多手性双胍盐离子对相转移催化剂中只有BG-I进行了工业级合成报道，手性双胍盐离子对相转移催化剂BG-I不仅可以应用于不对称硫醚氧化反应(Nat.Commun.,2016,7,13455)、不对称双羟化反应和碳基羟基化反应(J.Am.Chem.Soc.,2015,137,10677)和不对称烷基化反应(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9935)，而且还可以应用神经类药物阿莫达非尼的制备中(Nat.Commun.,2016,7,13455)。然而，目前BG-I的工业化制备成本较高，且在某些特定的反应中，BG-I存在催化效能低的缺点。

具体而言，通过缩短合成路线、改变纯化方式，采用一釜多步的合成方法和打浆的纯化方式，以20％的总收率得到手性双胍盐离子对相转移催化剂BG-I，现有的BG-I合成技术采用一釜多步的合成方法和打浆的纯化方式，虽然一定程度上简化操作流程、降低合成成本，使BG-I的工业化合成成为现实。然而，就BG-I整条合成路线而言，该制备最后一步需要通过硅胶柱层析的方式纯化，操作流程繁琐且耗费溶剂巨大，最后一步纯化成本占据了整条合成路线成本的30％以上，过高的制备成本可能会限制了其在工业上的进一步应用；另外，囿于BG-I的结构特点：芳环上的双叔丁基为给电子基团，一定程度限制了整体电荷的分散性，弱化了阳离子与中心阴离子的结合能力，使其在某些催化条件下对映选择性较低(ee50％)，削弱了该催化剂的工业化应用价值。鉴于手性双胍盐离子对相转移催化剂巨大的应用潜力和目前BG-I合成中存在的各种问题，现有技术中的BG-I有待进一步改良。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中上述缺陷，提供了一种改性手性双胍相转移催化剂的工业化合成方法，其不仅强化了催化的性能，同时还简化了纯化步骤，降低了合成的成本。

为实现上述目的，本发明提供了一种改性手性双胍相转移催化剂的工业化合成方法，其包括以下的步骤：

S1、向反应釜内加入化合物1、化合物2和TBAB(四丁基溴化铵)，进行胺烷基化反应，得到副产物和化合物3，进而经过简单水洗将副产物分离，得到目标产物化合物3；

S2、无需对反应釜内的化合物3进行纯化，紧接着同釜加入溶剂和硫光气，进行硫羰基化反应，得到化合物4，进而对化合物4进行打浆纯化处理；

S3、接着同釜加入草酰氯，得到化合物5；

S4、接着同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到了化合物6粗品(改性手性双胍相转移催化剂)；

S5、最后化合物6粗品经过简单水洗、萃取干燥浓缩、溶解其中的杂质，过滤后即可得到化合物6纯品。

优选的，步骤S1中进行胺烷基化反应之前还需加入乙腈和碳酸钾。

优选的，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷。

优选的，步骤S2中采用添加甲醇和二氯甲烷混合液对化合物4进行打浆纯化处理。

优选的，步骤S2中在对化合物4进行打浆纯化处理之前还需对化合物4进行简单水洗、萃取和干燥浓缩处理。