[发明专利]一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种5‑氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途。所述共晶体的分子式为[2C₄H₃FN₂O₂·C₃H₇NO₂]，所述共晶体具有由两个5‑氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P‑1，晶胞参数为α＝67.862(8)°、β＝78.308(8)°、γ＝77.131(7)°。本发明的5‑氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体提能大大改善5‑氟尿嘧啶的皮肤膜渗透性能，有利于其生物利用度的提高；并且制备方法简单易行，绿色高效，产率高，成本低，且无溶剂残留，适合大规模生产。

技术领域

本发明具体涉及一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法，以及该5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体在制备抗癌药物中的用途，属于化学医药及药物共晶技术领域。

背景技术

药物的理化性质决定了药物的价值和药效，会进一步影响药物的生产、储存、运输和临床效果，也是药物能否上市的重要原因之一。为了改善药物的理化性质，药物共结晶提供了一种有前景的方式。药物共晶通过改善药物活性成分的溶解度、溶解速率、渗透性和稳定性等，从而提高药物的生物利用度。随着对药物共晶的研究，已有多种共晶药物相继上市。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，分子式为C₄H₃FN₂O₂。5-氟尿嘧啶属于嘧啶类抗代谢肿瘤药，可干扰胸腺嘧啶的合成，阻止DNA合成和细胞增殖，能有效治疗大肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌等。作为BCS III类药物，5-氟尿嘧啶的渗透性差，药代动力学性能较差，半衰期短且生物利用度低，极大地限制了治疗效果。例如，5-氟尿嘧啶的低渗透性限制其在皮肤中的渗透，导致较长的治疗周期和深层皮肤治疗的部分无效。这些缺陷凸显了采用替代方法来增强药物对皮肤的渗透的必要性，利用共结晶技术可以提高5-氟尿嘧啶的渗透性，改善其生物利用度，从而增强疗效。

CN108373451A公开了一种5-氟尿嘧啶与脯氨酸的共晶及其制备方法，CN110790712A公开了一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的共晶及其制备方法，这两个专利都是提供了一种共晶的制备方法，以及共晶晶体结构的表征和溶解性能的测试，没有涉及到渗透性的改变。而5-氟尿嘧啶的溶解度本身就不低，提高其溶解度的意义不大，主要是其渗透性差。另外，该两个专利的制备方法都是溶液法，需要较多溶剂。因此，如何寻求一种能够可以提高5-氟尿嘧啶的渗透性的物质，已然成为业界研究人员长期以来一直努力的方向。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法，以克服现有技术中的不足，改善5-氟尿嘧啶的体外渗透性。

本发明的另一目的还在于提供前述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体的用途。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，所述共晶体的分子式为[2C₄H₃FN₂O₂·C₃H₇NO₂]，所述共晶体具有由两个5-氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝67.862(8)°、β＝78.308(8)°、γ＝77.131(7)°。