[发明专利]一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用。该制备方法包括：将油相和水相剪切混合，制得初乳；和将初乳进行第一均质和第二均质后，与pH值调节剂混合即可；其中，油相包括丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或水合物、油相溶媒、乳化剂和助乳化剂；水相包括渗透压调节剂、稳定剂和水；油相和水相剪切混合时的流速比例为1:1～1:5；剪切压力为0.05MPa～0.3MPa；第一均质的压力为50～200bar，第二均质的压力为500～800bar。采用该制备方法可以仅采用一台均质机进行均质，显著的降低了丁酸氯维地平注射用乳剂生产线的成本，并且使用较少量的助乳化剂和稳定剂，可以减轻患者的副作用，同时确保了大于5μm乳粒的合格。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平注射用乳剂、其制备方法及应用。

背景技术

丁酸氯维地平注射用乳剂是由英国AatraZeneca公司开发的新一代注射用短效钙通道拮抗剂，2003年5月TheMedicinesCompany(TMC)获得此品种的独家开发权，并于2008年8月经FDA批准上市，商品名为Cleviprex，为第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，目前国内原研制剂尚未进口，亦无仿制药上市。

丁酸氯维地平水中溶解度仅0.001mg/mL，采用脂肪乳载药系统，可将其溶解度提高了近500倍，达到治疗浓度0.5mg/mL。静脉注射乳剂作为药物载体，不仅能减少药物的不良反应，还能增大药物的溶解度，增强药物的靶向性及缓释效应，提高临床疗效。

目前国内药企对丁酸氯维地平注射用乳剂已开展了大量的研究，如CN101766568公开了一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途，它是以氯维地平及其药学上可接受的盐为活性成分，与药学上可接受的辅料经过一定制备工艺形成的静脉滴注用乳剂。但未对具体的工艺参数进行详细的披露。

CN101791311公开了一种具有短效降压作用的药物组合物及其乳剂注射液的制备方法，其包含：1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物丁酸氯维地平；2)α-DL-维生素E；3)一种或多种注射用油；4)一种或多种乳化剂；5)注射用水或缓冲液。其引入了α-维生素E作为抗氧剂，以克服丁酸氯维地平及所用辅料的氧化所带来的副作用，但其可以从侧面说明制备工艺有待提高，同时引入维生素E的风险也需进一步的评估。

CN102228434公开了丁酸氯维地平乳剂及其制备方法和用途，该乳剂包含：丁酸氯维地平；脂质相；乳化剂；和水或缓冲剂。其实施例中仅给出了处方及简单的工艺参数，且批量仅为1000mL，同时未对乳剂的质量进行任何的评价，无法确定其工艺的可行性。

CN102525918公开了一种供静脉注射用的丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺，其活性成分丁酸氯维地平，辅料为注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH值调节剂和注射用水。其中链甘油三酯和大豆油按照重量比1∶1混合作为注射用油，在保证相同药物浓度的前提下，降低了注射用油的用量，也相应的降低了乳化剂的用量，能够减少由于高用量的注射用油和高用量的乳化剂所产生的毒副作用。

CN103211760公开了一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法，所述的脂肪乳剂包括丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于：还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物。加入荷负电性磷脂类化合物作为稳定剂，降低了毒副作用。该脂肪乳剂的制备包括油相配制、水相配制、将配制的油相与水相混合剪切形成初乳、定容、高压均质得终乳、调节pH值、过滤，充氮灌装，灭菌等步骤。但未对具体的工艺参数进行详细的披露，其次引入了维生素E作为抗氧剂，可以从侧面说明制备工艺有待提高，同时引入维生素E的风险也需进一步的评估。