[发明专利]一种他达拉非和盐酸达泊西汀混合片的制备方法

说明书

本发明公开了一种他达拉非和盐酸达泊西汀混合片的制备方法，属于药物制剂领域。本发明的他达拉非和盐酸达泊西汀混合片由如下重量百分比的原料制成：他达拉非固体分散体10.00‑30.00％、盐酸达泊西汀30.00‑55.00％、填充剂8.00‑57.00％、崩解剂2.00‑6.00％、润滑剂1.00‑3.00％。本发明制备的他达拉非和盐酸达泊西汀混合片可以协同治疗勃起功能障碍和早泄，综合达泊西汀延时效果和他达拉非助勃作用。他达拉非与达泊西汀混合而成混合片具有更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种他达拉非和盐酸达泊西汀混合片的制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是最常见的一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意性生活，病程3个月以上，其中血管性病变是ED的主要原因，占ED病例的近50％。

他达拉非(Tadalafil)是一种长效磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂。中文化学名：(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-亚甲二氧基苯基]吡嗪并[1，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：

由美国礼来(Eli Lilly and Company)开发，用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压以及良性前列腺增生。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。体外试验表明，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发挥作用。

他达拉非片商品名希爱力是由美国礼来公司研制的口服片剂，美国FDA在2003年批准上市，2004年12月经国家食品药品监督管理局批准进入中国市场。规格包括2.5mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片。

服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。

按需服用：对大多数患者，按需服用。推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。依据个体疗效和耐受性不同，可将剂量增加至20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐最大服药频率为每日一次。

早泄(PE)是男子最常见的性功能障碍。据美国健康与长寿组织的调查，成年男性有性障碍的人，大约占71％，其中有勃起障碍的约占其中的39％，而其中61％的人都对自己的性行为的时间不够长而感到不满意。

盐酸达泊西汀属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，化学名为(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺盐酸盐，结构式如下：

由美国礼来公司开发用于治疗重型抑郁障碍(MDD)，但其药代动力学性质(比如口服给药后短半衰期，24小时较少的蓄积)不适用于该适应症，因此它的开发就停止了。PPDGenuPro发现该化合物存在治疗PE的可能性，并于1998年为该化合物注册了专利。2001年，ALZA公司获得了达泊西汀的专利许可，并与JohnsonJohnson药物研究开发公司作继续它做为PE治疗药物的开发。

盐酸达泊西汀薄膜包衣片由比利时杨森制药有限公司生产，规格30mg/片和60mg/片，本品目前未被任何国家药典收载。

盐酸达泊西汀目前是快速释放的薄膜衣片剂。需要患者在需要时提前半小时服药，服用盐酸达泊西汀片后，此类药物会被人体快速吸收，最大血浆浓度(Cmax)预计在给药1至2h候达到。绝对生物利用度为42％。在空腹的时候口服达泊西汀30mg与60mg后，血浆最大浓度会在1.01h和1.27h后到达。去甲基达泊西汀是本药物的活性代谢产物，它与蛋白结合率为98.5％。