[发明专利]一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺

说明书

本发明涉及一种K2‑MK四烯甲萘醌合成新工艺，属于药物领域。包括以下步骤：香叶基芳樟溴的制备；母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌、冰乙酸进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯，滴加完毕后继续搅拌，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；在三口瓶中加入叔丁醇钾、无水二氯甲烷，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，在搅拌下滴加母液和香叶基芳樟溴继续反应,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经脱水，然后进行脱保护反应，得到K2‑MK四烯甲萘醌粗品，将粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2‑MK四烯甲萘醌精品，工艺简单，原料简单易得，四烯甲萘醌产出率高，纯度也高。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺。

背景技术

维生素K是一类具有醌类结构结构的化合物，包括五种类型，维生素K1、K2、K3、K4、K5。维生素K2是一种脂溶性维生素，具有叶绿醌生物活性的萘醌基团的衍生物，是人体中不可缺少的重要维生素之一。经研究，维生素K2具有成骨作用，促进钙吸收，还能够抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度，防治骨质疏松。

四烯甲萘醌又称维生素K2，是一种含有甲萘醌基本结构并具有抗出血作用的天然存在的维生素。四烯甲萘醌的结构如下所示：

现有四烯甲萘醌的合成较为复杂，使用溶剂的数量多，四烯甲萘醌的产出率不高，纯度也不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，工艺简单，原料简单易得，使用的溶剂数量较少，四烯甲萘醌产出率高，纯度也高。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，包括以下步骤：

香叶基芳樟溴的制备：

a.将800～1200ml的无水石油醚加入三口瓶中进行恒温搅拌，同时加入吡啶4.6～5.2ml、香叶基芳樟醇280～310g，并控制反应温度在～8℃下缓慢加入溴素95～105g，然后反应0.9～1.2h后得到反应液；

b.将25～28ml的溴素、480～520ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na₂SO₄干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；

母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌300～320g、冰乙酸1150～1250g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯340～360g，滴加完毕后继续搅拌22～25h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；

缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾130～150g、无水二氯甲烷580～620g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴205～212g，滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na₂SO₄脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。

进一步地，在香叶基芳樟溴的制备的步骤中，所述三口瓶为3000ml的三口瓶。

进一步地，在香叶基芳樟溴的制备的步骤中，搅拌采用恒温磁力搅拌器进行搅拌。

进一步地，在母液的制备步骤中，滴加环戊二烯340～360g，在3～4h内滴加完毕。