[发明专利]靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制备方法和应用，涉及生物医药技术领域。H3BP肽段能竞争性阻断ANP32A与未修饰组蛋白H3的结合，并抑制ANP32A促进白血病细胞增殖的功能。利用穿膜肽能携带外源蛋白进入细胞的特性，通过将穿膜肽与H3BP融合的方式将H3BP高效带入白血病细胞内，从而有效干预白血病细胞的增殖和疾病的进展，为白血病的有效干预提供一种新的解决方案。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种靶向ANP32A抗白血病的小分子肽H3BP及其制备方法和应用。

背景技术

白血病是血液系统一种恶性肿瘤，主要是起源于骨髓中造血干/祖细胞的恶性克隆性扩增。其中一类以髓系细胞恶性增殖为特征，发病急促，这类白血病被称为为急性髓系白血病(AML)；表现为克隆性增殖的、异常分化或低分化的髓系造血细胞在骨髓、血液和其他组织中的广泛浸润(Short et al.,2018)。随着人们对白血病认识的不断深入和科技医疗水平的进步，其干预和治疗的效果在本世纪以来有了很大的突破，部分类型白血病5年生存率甚至可以达到90％，但总体治愈率只有30-40％左右。同时，白血病的细胞遗传学有显著异质性，与多种不良预后类型的白血病密切相关，其临床治疗效果依然不容乐观。驱动白血病发生的遗传变异中表观遗传修饰是影响白血病起始、发生和发展的关键因素之一，而组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的一个重要内容，在白血病发生、发展和治疗中的作用及意义并未得到充分认识，靶向组蛋白乙酰化干预白血病的策略依然面临诸多挑战(Greenblatt and Nimer,2014)。

酸性核磷蛋白32家族成员A(ANP32A)是酸性核磷蛋白32KDa(acid nuclearphosphoprotein 32KDa)家族成员，抑制组蛋白乙酰化修饰，并且在多种实体瘤中高表达(Reilly et al.,2014；Brody et al.,2004；Zhu et al.,2010)。不久前，我们的研究发现，不仅在实体瘤病人细胞，在急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病病人细胞中ANP32A也异常高表达，且ANP32A是白血病和一些实体瘤细胞增殖、生存所必需的；ANP32A可以通过调控组蛋白H3的乙酰化(acetyl-H3)调控关键通路，维持白血病细胞异常增殖和生存(Yang etal.,2018)。我们的研究首次揭示了ANP32A在白血病中作为致癌因子发挥功能。其他研究者也对ANP32A表达在白血病中的预后意义进行了评估，发现ANP32A作为高危因素，与各种预后不良显著相关(Huang et al.,2020)。因此，有望通过靶向ANP32A来干预白血病和肿瘤的发生发展，为白血病甚至其他癌症的治疗提供新思路。

发明内容

有鉴于此，发明目的是针对上述问题，提供一种靶向ANP32A抗白血病的小分子肽及其制备方法和应用，即通过一种小分子药物组合物穿膜肽融合组蛋白3结合肽(histone3-binding peptide，H3BP)的小分子肽的制备方法及其在抗白血病中的应用。通过将穿膜肽与H3BP融合的方式，利用细胞穿膜肽能携带外源蛋白进入细胞的穿膜特性，将H3BP高效的带入细胞内，从而竞争性抑制ANP32A对相关白血病甚至肿瘤发生的促进作用，有效干预其发生和进展。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

优选的，本发明提供的抑制白血病细胞生长的功能肽段H3BP能够干预ANP32A与组蛋白结合，包括把所述的氨基酸序列从包括该片段的任意位置截取成的氨基酸组成与所述短肽具有同样生物活性和功能的短肽。

本发明提供了一种靶向ANP32A抗白血病的小分子多肽H3BP，优选的，该多肽是具有SEQ ID No.1氨基酸序列的多肽，O代表氨基酸K或R；J代表氨基酸D或E或Y或K；B代表氨基酸L或Y；U代表氨基酸V或M

SEQ ID No.1：

RDDOEAPDSDAEGBUEGLJJJJJDJJEEJJJEDAQVVEDE。