[发明专利]多价肺炎球菌多糖－蛋白质缀合物组合物

说明书

描述了具有13种不同的多糖－蛋白质缀合物和任选地基于铝的佐剂的免疫原性组合物。每种缀合物含有缀合到载体蛋白的从不同血清型的肺炎链球菌(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F)制备的荚膜多糖。配制为疫苗的免疫原性组合物总体上增加对婴儿和幼儿中肺炎球菌疾病的覆盖，并且提供了对血清型6A和19A的覆盖，其不依赖于血清群交叉保护的限制。

本申请是申请日为2006年3月31日、发明名称为“多价肺炎球菌多糖－蛋白质缀合物组合物”的中国专利申请201210192553.2的分案申请。

发明领域

本发明一般涉及医学领域，更具体地涉及微生物学、免疫学、疫苗和通过免疫预防细菌病原体的感染。

发明背景

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是世界上婴儿和幼儿中脑膜炎、肺炎和严重侵入性疾病的主要病因。多年前就批准了多价肺炎球菌多糖疫苗并且已经证明其在老年人和高危病人中预防肺炎球菌疾病是有价值的。然而，婴儿和幼儿对多数肺炎球菌多糖应答很弱。7价肺炎球菌缀合疫苗(7vPnC,)是第一种表明对婴儿和幼儿中侵入性疾病和中耳炎高度免疫原性和有效的疫苗。该疫苗现在在世界上许多国家被批准。Prevnar含有来自血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F的荚膜多糖，每种多糖缀合到称作CRM₁₉₇的载体蛋白。Prevnar在美国、欧洲和世界的其他地区分别覆盖约80-90％、60-80％和40-80％侵入性肺炎球菌疾病(IPD)[1,2]。Prevnar的引入后数年中收集的监视数据已经清楚地表明如所预期的，在美国婴儿中侵入性肺炎球菌疾病减少(图1)[3,4]。

在Prevnar引入前美国婴儿中进行的IPD监视表明由于血清群6和19的疾病的大部分是由于6A(约1/3)和19A(约1/4)血清型[5,6]。在Prevnar批准后，在美国进行的肺炎球菌侵入性疾病监视表明大部分的疾病仍然规因于血清型6A和19A(图1)[3]。此外，这两种血清型造成比血清型1、3、5和7F总和还要多的侵入性疾病病例(100,000个2岁以下儿童中8.2对3.3例)。此外，血清型6A和19A与高比率的抗生素抗性有关(图2)[7,8,9]。尽管随着更多儿童被免疫，可能血清群交叉保护将导致血清型6A和19A疾病的下降，但是有证据表明该下降将有限制，并且由于这些血清型引起的疾病的很大负担将保持(见下文)。

考虑到由于血清型1、3、5、6A、7F和19A的侵入性肺炎球菌疾病的相对负担和重要性，向Prevnar制剂中加入这些血清型将在美国和欧洲增加侵入性疾病的覆盖率到90％，在亚洲和拉丁美洲高达70％-80％。该疫苗将显著扩大Prevnar的覆盖度，并且提供对6A和19A的覆盖，其不依赖于血清群交叉保护的限制。

发明概述

因此，本发明一般地提供了包含13种不同的多糖－蛋白质缀合物的多价免疫原性组合物，其中每种缀合物含有缀合到载体蛋白的来自不同血清型的肺炎链球菌的荚膜多糖，以及生理学上可接受的载体。任选地，在该制剂中包含佐剂，如基于铝的佐剂。更特别地，本发明提供了13价肺炎球菌缀合物(13vPnC)组合物，其包含7vPnC疫苗(4、6B、9V、14、18C、19F和23F)中的7种血清型加上6种额外的血清型(1、3、5、6A、7F和19A)。

本发明还提供了多价免疫原性组合物，其中荚膜多糖来自肺炎链球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F并且载体蛋白是CRM₁₉₇。

本发明还提供了多价免疫原性组合物，其中荚膜多糖为肺炎链球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F，载体蛋白是CRM₁₉₇，并且佐剂是基于铝的佐剂，如磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。在本发明的具体实施方案中，佐剂是磷酸铝。