[发明专利]一种卡格列净杂质的制备方法

权利要求书

1.一种化合物KGJ086-32的制备方法，其包括以下步骤：

其中，X为氟、氯、溴或碘；PG为羟基保护基，例如为硅醚类保护基，如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；

a)化合物1与2-(4-氟苯基)噻吩在路易斯酸存在下发生傅克酰基化反应得到化合物2；

b)所述化合物2在还原剂作用下，还原羧基和羰基反应得到化合物3；

c)所述化合物3发生羟基还原反应得到化合物4；

d)所述化合物4与提供保护基PG的化合物反应得到化合物5；

e)所述化合物5与2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯反应得到化合物6；

f)所述化合物6先进行脱除PG反应后，再进行脱除甲氧基反应得到化合物KGJ086-32；或者，所述化合物6先进行脱除甲氧基反应后，再进行脱除PG反应得到化合物KGJ086-32。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤a)中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氯化铝。

优选地，在步骤a)中，所述化合物1与路易斯酸的摩尔比为1:(1-5)，例如为：1:(1-3)；

优选地，在步骤a)中，所述反应温度为-70～10℃，例如为：-15～10℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷二甲硫醚中的至少一种；

优选地，在步骤b)中，所述化合物2与还原剂的摩尔比为1:(1-5)，例如1:(1-4)。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤c)中，所述反应在硅烷和路易斯酸作用下进行，所述硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷中的至少一种；所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼乙醚、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氟化硼乙醚。

优选地，在步骤c)中，所述化合物3、硅烷和路易斯酸的摩尔比为1:(1-10):(1-10)，例如为1:(2-5):(2-5)；

优选地，在步骤c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；

优选地，在步骤c)中，反应温度为-70～10℃，例如为：-50～-10℃。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤d)中，所述保护基PG选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述提供保护基PG的化合物选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；

优选地，在步骤d)中，所述反应在有机碱存在下进行，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中的至少一种；

优选地，在步骤d)中，所述化合物4、有机碱和提供保护基PG的化合物的摩尔比为1:(1-8):(1-5)，例如1:(1-5):(1-4)。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤e)中，所述化合物5与2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯的摩尔比为1:(0.5-3)，例如为1:(0.8-2)；

优选地，在步骤e)中，所述反应在碱作用下进行，所述碱为有机金属试剂，例如为正丁基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂；

优选地，在步骤e)中，所述化合物5与碱的摩尔比为1:(0.5-3)，例如为1:(0.8-2)；

优选地，在步骤e)中，所述反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种、两种或更多种；

优选地，步骤e)反应结束后无需后处理直接进行步骤f)中所述先进行脱除PG反应后，再进行脱除甲氧基反应。