[发明专利]一种卡格列净杂质的制备方法

说明书

本发明提出了一种卡格列净杂质的制备方法，合成路线如下：以卤代邻苯二甲酸酐为原料通过六步反应制备高纯度的产品，起始物料易得、操作简单，收率较高，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求，对卡格列净杂质的研究具有重要意义。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种卡格列净杂质的制备方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月由FDA批准上市。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，降低血糖水平。

卡格列净化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，其结构式如下：

文献(Drug Metabolism and Disposition,2014,vol.42,#5,p.903–916)报道了卡格列净在动物以及人体内的代谢产物，其中杂质(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-(羟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(以下简称卡格列净杂质)，其结构式如化合物KGJ086-32所示，为动物体内主要代谢产物。卡格列净在生产和储存过程，其结构中苯甲基易与空气中氧气发生反应，产生氧化杂质KGJ086-32。因此该杂质研究对卡格列净的质量控制和杂质研究具有重要意义。

目前并无文献对该卡格列净杂质合成方法进行报道，为了提高卡格列净成品的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种卡格列净杂质的制备方法，可以快速、简便、高效地得到杂质对照品，使得在质量研究中可以有效地检测和控制该杂质。

发明内容

本发明提供一种化合物KGJ086-32的制备方法，其包括以下步骤：

其中，X为氟、氯、溴或碘；PG为羟基保护基，例如为硅醚类保护基，如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；

a)化合物1与2-(4-氟苯基)噻吩在路易斯酸存在下发生傅克酰基化反应得到化合物2；

b)所述化合物2在还原剂作用下，还原羧基和羰基反应得到化合物3；

c)所述化合物3发生羟基还原反应得到化合物4；

d)所述化合物4与提供保护基PG的化合物反应得到化合物5；

e)所述化合物5与2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯反应得到化合物6；

f)所述化合物6先进行脱除PG反应后，再进行脱除甲氧基反应得到化合物KGJ086-32；或者，化合物6先进行脱除甲氧基反应后，再进行脱除PG反应得到化合物KGJ086-32。

根据本发明的实施方案，在步骤a)中，所述路易斯酸可以为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氯化铝。

根据本发明的实施方案，在步骤a)中，所述化合物1与路易斯酸的摩尔比为1:(1-5)，例如为1:(1-3)，示例性为1:1.5。

根据本发明的实施方案，在步骤a)中，所述反应温度可以为-70～10℃，例如为：-15～10℃，示例性为0-5℃。

根据本发明的实施方案，在步骤b)中，所述还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷二甲硫醚中的至少一种，优选为硼烷二甲硫醚。