[发明专利]一种孟布酮晶型Ⅰ及其制备方法

说明书

本发明提供了一种孟布酮晶型Ⅰ及其制备方法，通过使用超临界流体（SFC）技术，通过对溶液浓度、溶液流量、压力、温度、喷嘴长径进行调整，获得了化学性质稳定、粒径分布均匀、溶解度高、结晶度高、纯度高的单一晶体。本发明还提供了所述孟布酮晶型Ⅰ的药物组合，以及所述孟布酮晶型Ⅰ及其药物组合在制备药物制剂中的应用，利用本发明所提供的孟布酮晶型I所得到的药物制剂稳定性及水溶性均高于现有技术水平。

技术领域

本发明属于化学药物晶型技术领域，具体涉及一种孟布酮新晶型及其制备方法。

背景技术

孟布酮早在1965年就被德国批准上市，为一种动物专用利胆药，能够促进胆汁、胃液和胰液的分泌，使之达到正常分泌量的2-5倍，从而使胆酸盐、胃蛋白酶、胰淀粉酶等的供应量增加，有效治疗动物的消化不良、食欲不振、便秘腹胀等胃肠机能障碍，改善消化吸收功能，广泛应用于猪、牛、绵羊、山羊、马、狗的消化不良、厌食、便秘、毒血症、肝脏和胰腺功能不全所致的消化机能障碍，临床治疗效果较好。孟布酮晶型化学名为：3-(4-甲氧基-1-萘)丙酸，化学式如下式：

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、溶解度、流动性、可压缩性也会存在差异，这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响，从而影响药物的疗效。中国专利CN104370734A公开了一种孟布酮晶型，但该晶型水溶性较差，在进行药物制剂制备时，需要加入助溶剂才能满足市场需求，且样品长期储存过程中仍存在不稳定的问题。因此，需要具有优越的理化特性的孟布酮的晶型，在药物制剂加工和药物组合物中使用具有一定的突出效果。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中孟布酮原料不稳定、粒径分布不均匀的技术问题，通过使用超临界流体（SFC）技术，对溶液浓度、溶液流量、压力、温度、喷嘴长径比等技术内容进行深入研究，制备得到了一种孟布酮晶型I。为孟布酮在新剂型开发中对优质原料的需求上提供了更多的选择。

本发明提供了一种孟布酮晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型为 XRPD图谱在2θ=7.14、12.04、12.5、14.1、14.4、16.7、18.4、21.4、21.6、22.9、23.7、25.1、26.8、27.9、29.0、38.7、41.0处有衍生峰，其中2θ值误差范围为0.2。

本发明还提供了一种孟布酮晶型Ⅰ的制备方法，采用超临界流体（SCF）技术，具体步骤如下：

（1）取孟布酮原料置于第一加料罐中，加入丙酮进行溶解，然后降温，得到孟布酮溶液。

（2）向第二加料罐中通入CO₂气体，平衡后启动高压计量泵进行加压，使整个体系充满二氧化碳液体。所述平衡是使整个体系充满液态CO₂，如果有气态CO₂压力会有变化。当CO₂由液体向气态转变，这一相变的过程形成超临界CO₂。

（3）打开预热装置使温度升至预热温度，将孟布酮溶液预热。

（4）同时打开第一加料罐和第二加料罐的出料口阀门，使预热的孟布酮溶液与二氧化碳液体在喷嘴处接触。

（5）当液体二氧化碳与溶液接触，经喷嘴喷出后，形成超临界二氧化碳，发生快速的相互传质，析出大量的孟布酮晶型Ⅰ。所述相互传质过程中，丙酮会由液态变为气态，对孟布酮的溶解能力降低，孟布酮溶液，成为过饱和状态。

（6）继续通入超临界CO₂，除去残余的丙酮溶剂，在沉降室得到孟布酮晶型Ⅰ。

优选的是，步骤（1）中所述孟布酮原料与丙酮的料液浓度为10～30mg/ml。进一步优选的孟布酮原料与丙酮的料液浓度为10、11、14、17、21、26、29、30 mg/ml。