[发明专利]索非布韦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及制药领域，特别是涉及索非布韦中间体的制备，更为具体的说是涉及索非布韦中间体(2’R)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法，通过式Ⅱ所示结构的化合物与三乙胺/甲醇发生脱羟基保护反应制得。采用本发明所公开的技术方案后，总收率高，目标产物的纯度高，产品稳定性好，适合于大规模生产。同时，由于本发明所采用的原料成本低，工艺条件温和不苛刻，因此该方法易操作，易推广。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是涉及索非布韦中间体的制备，更为具体的说是涉及索非布韦中间体(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法。

背景技术

索非布韦(Sofosbuvir)，化学名称为(2S)-异丙基-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯，CAS号是1190307-88-0，其结构式如下：

索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。

化合物(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷作为索非布韦合成中的重要中间体，其合成路线、制备工艺参数等一直是本领域的研究热点。(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的结构式如式a所示，通过(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷3’,5’-二苯甲酸酯(式b所示)脱去保护基团得到(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷是其主要的制备方法，其反应路线如下：

中国专利CN106068271B、CN104710491A都公开了一种用氨气甲醇溶液使化合物b脱去保护基团得到化合物a的制备方法，收率分别为77％、91％。

现有技术中在上述脱去保护基团的过程中主要采用氨气的甲醇溶液、甲醇钠作为去保护试剂，后处理采用酸中和，其过程中生成的无机盐与目标产物相近，增加了去除杂质的难度；另外，使用上述去保护基团的试剂工艺容易产生较多目标产物的异构体，使得目标产物的纯度降低。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式a所示化合物)制备方法，使用TEA对反应底物选择性地脱去羟基保护基团，从而提高产物收率；本发明的后处理工艺中，针对不同的杂质，采取不同的方式除去，且后处理过程纯化简单，有效提高目标产物纯度。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式a所示化合物)的制备方法，通过式Ⅱ所示结构的化合物与三乙胺/甲醇发生脱羟基保护反应制得，反应式如下：

并且，R独立地选自乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)中的任意一种羟基保护基，当其为苯甲酰基时，即为式b所示化合物。

进一步地，本发明还公开了由式II所示化合物脱保护制备式a所示化合物具体包括以下步骤：

a.将式Ⅱ所示化合物、无水甲醇、三乙胺混合搅拌，并升温至回流状态，保持该回流状态下反应，监测式II所示化合物在体系中的含量，当其含量低于0.2％时，认为反应结束；

b.反应结束后降温至50℃±5℃，加入活性炭，再次升温至回流状态并保温；脱色完成后，控制温度在60℃以下，调节真空度至-0.08MPa以下，进行减压脱溶至无馏分流出；