[发明专利]一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种湿法制粒制备缬沙坦片的方法。该方法将缬沙坦与Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料充分混合，加入粘合剂湿法制粒，干燥后再外加其他药学上可接受的辅料混合，经压片，包衣制得缬沙坦片。该方法制备工艺简单，制得的片剂溶出度好、稳定性高，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。

缬沙坦化学名称为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，结构式如下：

缬沙坦为白色结晶或白色、类白色粉末，有吸湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

缬沙坦片原研公司为诺华，商品名为“代文”，分别于1995年12月和1996年7月在欧洲和美国批准上市，规格有40mg，80mg，160mg，320mg。

例如，CN101829111采用加入两种或两种以上不同种类崩解剂，来提高产品稳定性。该法使用大剂量崩解剂，由于缬沙坦具有吸湿性，崩解剂用量过多会加剧片剂引湿的程度，使片剂储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致片硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢，不利于产品溶出稳定；同时对包装材料提出了较大挑战，加大了生产成本。

CN107095862在制剂中引入水溶性高分子聚合物和表面活性剂来增加缬沙坦的溶出度，并添加硅油降低原料的粘度。由于水溶性高分子聚合物中含有大量的亲水基团，使制剂在存放过程中稳定性降低。

CN101810580通过制备脂质体来提高产品溶出。本法制备工序多且繁琐，对设备要求高，不利于生产实施。

CN103349656公开了一种以十二烷基硫酸钠作为助溶剂的乙醇溶液湿法制粒工艺制备缬沙坦胶囊，但其干燥后颗粒水分需控制在1.0％以下，要求过于严苛，对生产提出了较大挑战。同时生产过程中有使用有机溶剂乙醇，存在一定的安全风险。

针对现有技术的不足，本发明提供了一种工艺简便、可行性强同时溶出稳定性优异的含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法。

发明内容

本发明所述的药物组合物通过将缬沙坦与Delta甘露醇及其他药学上可接受的辅料充分混合，加入粘合剂湿法制粒干燥后再外加其他药学上可接受的辅料混合，经压片、包衣制得。其特征为有特殊Delta晶型的甘露醇参与湿法制粒制备而成，具有生产可行性好、制备工艺简单、溶出度好、稳定性高等优点。

甘露醇为6羟基-糖醇，为白色、无味结晶粉末或自由流动的颗粒。有甜味，甜度是蔗糖的一半，与葡萄糖相近，与山梨醇互为同分异构体。其结构如下：

甘露醇具有多晶型现象，其中三种常见的晶型为alpha、beta和delta。其中最为常见的beta晶型甘露醇在固体制剂中常作为填充剂存在，但其颗粒松散易碎，细粉多，制粒效果及物料可压性不佳，常导致压片过程出现裂片等风险。