[发明专利]一种抗菌消炎的熊果酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗菌的熊果酸衍生物及其制备方法，技术方案要点为磺酰化、酯化、羧基Schmidt反应，最终获得结构新颖的熊果酸衍生物。通过体外抗菌实验表明，本发明的熊果酸衍生物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的生长具有较好的抑菌活性，其抑菌性能基本接近万古霉素，甚至优于万古霉素，并且比单独作用的熊果酸、松香酸具有更好的抑菌效果。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗菌消炎的熊果酸衍生物及其制备方法。

背景技术

熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。研究表明，熊果酸具有消炎抗菌的生物学效应。熊果其主要表现在抑制NFκB、丝裂原活化蛋白酶以及T细胞、B细胞增殖，激活PPARγ。鉴于熊果酸的抗菌消炎的生物学活性，人们对此进行了研究，例如专利CN112225775A公开了一种具有磺胺结构的抗菌消炎的熊果酸衍生物，但是磺胺类药物会引起尿路障碍、肾功能损害等副作用；赵龙铉等[2012,35(3),辽宁师范大学学报(自然科学版)]合成了具有氨基酸结构的抗菌消炎的熊果酸衍生物，但是在制备过程中大量使用有机溶剂，产物中存留过多的有机溶剂，药物有可能产生基因毒性。

发明内容

鉴于上述存在的问题与缺陷，本发明的一个目的在于提供一种抗菌消炎的熊果酸衍生物，其具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供一种抗菌消炎的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将松香酸溶解于有机溶剂A中，通入氮气，冰水浴环境下中加入对甲苯磺酰氯，升温至室温，并搅拌反应3～10h，，旋干有机溶剂，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶，即可；

(2)将熊果酸溶解于二氯甲烷中，加入化合物A，升温至60～120℃，反应4～8h，反应结束，旋干有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即可；

(3)将化合物B溶解于有机溶剂B中，加入叠氮钠，再加入催化剂，在40～70℃下反应1～5h，反应结束，冷却至室温，过滤，旋干溶剂，残留物加入二氯甲烷搅拌溶解，萃取有机层，有机层用无水硫酸镁粉末干燥、过滤、浓缩，粗产物经硅胶柱纯化层析得目标产物。

步骤(1)中，所述有机溶剂A为吡啶、哌啶、三乙胺或乙二胺；

所述松香酸与有机溶剂A的质量体积比为1:4～7g/mL；

所述松香酸与对苯磺酰氯的投料摩尔比为1:1.2～1.5；

步骤(2)中，所述熊果酸与二氯甲烷的质量体积比为1:3～5g/mL；

步骤(3)中，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚或二氧六环；

所述催化剂为硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸或氟硫酸。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

(1)将15g松香酸溶解于60mL吡啶中，回流溶解15min，通入氮气，将反应置于冰水浴中，加入11.2g对甲苯磺酰氯，升温至室温，并搅拌反应3h，旋干有机溶剂，无水硫酸钠干燥，在60℃下减压浓缩结晶，得到化合物A；

(2)将20g熊果酸溶解于60mL二氯甲烷中，加入14.3g化合物A，升温至60℃，反应4h，反应结束，旋干有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物B；

(3)将10.5g化合物B溶解于100mL甲醇中，加入5.3g叠氮钠，再加入16.5g硫酸，在40℃下反应1h，反应结束，冷却至室温，过滤，旋干溶剂，残留物加入二氯甲烷搅拌溶解，萃取有机层，有机层用无水硫酸镁粉末干燥、过滤、浓缩，粗产物经硅胶柱纯化层析得目标产物。

本发明衍生物在制备抗菌消炎药物中的应用。