[发明专利]一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法

说明书

本发明公开了一种4‑羟基‑1‑茚酮的工业生产方法，涉及有机化学技术领域，本发明以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4‑羟基‑1‑茚酮。本发明所述制备方法路线短，原料易得，收率高，反应条件适中，适合工业生产，三废少，更加环保，更易操作，工艺稳定。

技术领域：

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法。

背景技术：

4-羟基-1-茚酮，CAS:40731-98-4，是一种重要的医药、化工中间体，分子结构中的酚羟基和酮为两个比较活泼的反应位点，可以进行酚羟基的亲核加成反应，也可以进行酮的一系列反应，因此4-羟基-1-茚酮可以作为医药、化工中间体的重要反应砌块，一些原料药和新药筛选阶段的研究阶段都将其作为重要的片段，每年市场需求量都在不断地攀升，具有良好的应用前景。

现有制备4-羟基-1-茚酮的方法单一，不易操作，不能放大生产，需要开发易于工业化生产的方法。

路线1：WO2014082379，以二氢香豆素为原料，与氯化钠和三氯化铝在180-220℃重排反应得到4-羟基-1-茚酮，收率70％-85％。虽然该路线的合成步骤少，收率高，但是反应温度过高，如果降低反应温度会导致反应不完全；并且当批量放大为1kg时，体系无法搅拌，导致局部过热，碳化；还需要大大过量的三氯化铝参与反应，体系淬灭后产生大量的强酸性废水，环境污染严重，反应温度过高也具有很大的安全隐患，无法放大生产。

路线2：WO2010127855，以二氢香豆素为原料，经过碱性水解和缩合反应得到中间体1，中间体1环化反应得到中间2，中间体2水解脱保护得到4-羟基-1-茚酮，收率37％。该方法不仅收率低，而且需要-50℃的超低温，不利于工业生产。

通过对路线1和路线2的分析，发明人设计出路线3，总共四步，二氢香豆素经酸性水解得到中间体1，中间体1和乙酸酐、氯化亚砜反应得到中间体2，中间体2与路易斯酸经一锅法得到中间体3，中间体3水解得到产品。但令人意外的是最终得到的是二氢香豆素，而并非是4-羟基-1-茚酮。

推测路线3的机理可能如下：

中间体2和三氯化铝结合形成过渡态，同时酚氧负电荷进攻羰基碳，乙酰基做为离去基团离去而得到中间体3，中间体3在酸的作用下将铝盐离去得到二氢香豆素。

针对路线3所存在的问题，发明人对该路线进行了深入地改进，成功得到一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，该方法的路线短，制备条件温和，收率高，适合工业放大生产。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，以二氢香豆素为原料，经两步反应制得产品4-羟基-1-茚酮，不仅路线短，制备条件温和，而且收率高，操作简单，适合工业化生产。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4-羟基-1-茚酮；

合成路线如下：

上述4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，包括以下步骤：

(1)中间体1的制备：将盐酸和二氢香豆素混合，加热反应，降温，抽滤，水洗，干燥，得到中间体1；