[发明专利]1,3,4,5-四取代1H-吡唑衍生物的合成

权利要求书

1.一种N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的合成方法，其特征在于以溴代丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N-H保护7步反应，最终合成N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑，主要反应式如下：

其具体实验操作步骤为：

第一步，缩合反应步骤，溴乙酰丙酮酸乙酯的合成：

在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入无水低级脂肪醇作为溶剂、醇钠，在冰盐浴中搅拌均匀；

 然后将溴代丙酮和草酸二乙酯的混合物缓慢滴加到醇钠-醇反应体系中，保持反应温度在-10°C ~-5°C之间，滴加完后，保持该温度反应一定时间，气相色谱中控检测反应进行程度，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至 pH=5，用一定量乙酸乙酯萃取水相2次；合并后的乙酸乙酯有机层，再采用适量水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，得到溴乙酰丙酮酸乙酯粗品，黄色粘稠液体，减压精馏纯化，收率42-48%，气相色谱归一化含量为92-96%；

第二步，关环反应步骤，3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成：在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的溴乙酰丙酮酸乙酯、二环己基碳二亚胺、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱中控监测反应，反应完后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5； 分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯粗品，灰色固体，收率88-92%，液相色谱归一化含量为90-97%，不进一步纯化，直接用于下一步反应；

第三步，溴代反应步骤，4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成：将3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯溶于溶剂，分批加入溴代试剂，在20~25℃反应；TLC检测反应，待反应结束，加适量水淬灭反应，分液，水层再用一定量溶剂萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯粗品，柱色谱分离纯化，得到浅黄色固体，收率76~83%，液相色谱归一化含量为93~98%；

第四步，氨解反应步骤，4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成：将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2℃，机械搅拌下，缓慢滴加含4-溴-3-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的乙醇溶液，在0~2°C搅拌5小时，然后升温到25°C搅拌10-20小时；TLC监测，反应结束，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺粗品，柱色谱分离纯化，得到近白色固体，收率72~80%，液相色谱归一化含量为94~97%；

第五步，甲基化反应步骤，4-溴-3-甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成：氮气保护下，将4-溴-3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0~5°C，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25°C下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的乙酸乙酯有机层，再用一定量水洗涤两次，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，真空干燥除尽残余溶剂，得到4-溴-3-甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺粗品，灰色固体，收率78~88%，液相色谱归一化含量为93~95%，不需要进一步纯化，直接用于下一步反应；

第六步，脱水反应步骤，4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的合成：氮气保护条件下，在配备酸性气体吸收装置、机械搅拌的三颈瓶中，依次加入乙腈、4-溴-3-甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，升温到65~70°C，缓慢加入脱水试剂，加完后升温到80°C反应6-12小时；TLC监测反应完成后，冷却至室温后，将反应混合物缓慢滴加到一定量冰水混合物中，滴加过程中保持内温不超过35°C，滴加完后，向所得混合物中补加一定量水，将混合物冷却到5°C，搅拌1小时，静置，过滤得到4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑粗品，近白色固体，柱色谱分离纯化，得到白色固体，收率68~75%，液相色谱归一化含量为96-99%；

第七步，N-H保护反应步骤，N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑的合成：氮气保护下，将4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑加入到一定体积 二氯甲烷中，控制温度20-25°C，滴加(Boc)₂O，滴加完后升温到30-35°C下反应，反应结束，减压蒸馏回收二氯甲烷、过量的(Boc)₂O、新产生的叔丁醇，得到化合物1粗品，进一步采用柱色谱分离纯化，得到白色固体收率92-96%，液相色谱归一化含量为97-99%。