[发明专利]1,3,4,5-四取代1H-吡唑衍生物的合成

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物劳拉替尼（Lorlatinib，PF‑06463922）重要中间体N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑的合成。以溴代丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N‑H保护等7步反应，最终合成N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑；该技术与现有技术相比，本发明反应选择性更好，所设计路线更加环保、经济。

技术领域

本发明涉及1,3,4,5-四取代1H-吡唑衍生物的合成，特别是采用溴代丙酮为最初起始原料进行缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N-H保护等反应步骤的 N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑合成方法。

背景技术

劳拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922），英文命名为：(R)-26-amino -55-fluoro-11,4,7-trimethyl-6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile，CAS号：14548 46-35-5，分子式：C₂₁H₁₉FN₆O₂，分子量：406.4。Lorlatinib是第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，美国FDA在2016年批准Crizotinib可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变。近几年，已经不断涌现出多个疗效好、毒性低的第二代ALK抑制剂：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。然而顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。面对Crizotinib及第二代ALK抑制剂的耐药，科学家们开始研发第三代ALK抑制剂，即可用于对Crizotinib及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者仍有疗效的药物。第三代ALK抑制剂即是由辉瑞公司研发的Lorlatinib。2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

劳拉替尼的结构式

关于劳拉替尼的合成及其中间体的合成方法文献报道较多，但其合成路线中最有工业化应用潜力的路线（参考文献：JohnsonTW, RichardsonPF ,Bailey S , et al.Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(11):4720- 4744），如反应式1所示，化合物1（4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑衍生物）和化合物2通过Suzuki-Miyaura偶联得到化合物3，再通过酯的水解得到羧酸，然后脱Boc保护得到中间体化合物，最后通过形成分子内酰胺键，形成了大环化合物，即Lorlatinib。此外，CN109232607 A，EP 3415518A1，WO 2018137679 A1等文献也相继公开了劳拉替尼的合成方法。但几乎所有报道劳拉替尼合成方法的公开文献中， N-Boc-4-溴-1-甲基-3-甲氨基甲基-5-氰基-1H-吡唑衍生物都作为劳拉替尼必须中间体，因此，研究它的合成具有的理论及实际应用价值。

反应式1