[发明专利]一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法，具体地，本发明提供了一种枸橼酸托法替布中间体N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐的制备方法，所述方法在微通道反应器中进行反应，可以以非常高的收率和纯度得到上述中间体，具有良好的工业应用价值。

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，具体地，本发明涉及一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美国辉瑞公司研发，可用作单药疗法或与甲氨蝶呤或其它非生物性缓解病情的抗风湿药(DMARDs)联用。目前，枸橼酸托法替布的制备通常通过中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐进行一系列转化制备得到，因此，高效，原子经济性地得到该中间体具有重要的意义。

已报道的文献中，枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐通过催化加氢反应制得，过程均使用传统釜式反应器，反应效率低、时间长、后处理繁琐且存在易燃易爆易腐蚀等危险，在不同程度上影响产品质量、危害人身和财产安全，不适合工业化生产。过程的产率和危险性成了制约此中间体制备的重要因素。

传统的托法替布中间体制备方法主要有三种：一是采用钯碳/水合肼体系；该反应在中性的介质中进行，条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是肼是易燃易爆品，在运输、储存、生产过程中都存在较大的安全隐患，同时肼及其衍生物具有潜在的基因毒性结构，在药品生产中使用，残留控制要求高，产品安全隐患大；二是采用钯碳/甲酸铵体系，该方法条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是在脱苄基回流反应过程中，甲酸铵很容易挥发冷凝堵塞冷凝管，不仅物料配比比例高，而且很容易由于冷凝管堵塞形成密闭系统，在回流操作中系统密闭会造成安全隐患。三是采用钯碳/氢气体系，即在钯碳(催化剂)存在条件下，化合物A在氢气(氢给体)的作用下脱去苄基制备得到，但是该方法中需要加入氢气以及加压，难以在大规模生产中应用。

综上所述，本领域迫切需要提供一种适用于工业化生产的托法替布中间体制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于工业化生产的托法替布中间体制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种枸橼酸托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：

在微通道反应器中，将N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于溶剂中从而形成原料溶液，并通入反应器与催化剂混合，于氢气气流下进行反应，得到所述的枸橼酸托法替布中间体。

在另一优选例中，所述溶剂选自下组：水、乙醇、或其组合。

在另一优选例中，所述的溶液浓度为0.03-0.08g/ml，较佳地为0.04-0.07g/ml，更佳地为0.05-0.06g/ml，最佳地为0.053g/ml(1g化合物A溶于15g溶剂中)。

在另一优选例中，所述的原料溶液制备完成后，对所述的溶液进行过滤然后加入微通道反应器中。

在另一优选例中，所述的反应在酸性条件下进行；优选地，上述的酸性条件通过选自下组的酸提供：盐酸。

在另一优选例中，所述的酸的浓度为1-3M。

在另一优选例中，所述的酸的投料量为0.75～1.25eq，以原料化合物A的用量计。

在另一优选例中，所述的酸的投料量为0.75～1.0eq，以原料化合物A的用量计。