[发明专利]一种抵抗透明质酸酶水解的复合透明质酸钠凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抵抗透明质酸酶水解的复合透明质酸钠凝胶及其制备方法，属于复合透明质酸钠凝胶制备技术领域。本发明中提高透明质酸钠凝胶抗酶解能力的方式有两种：一是含有活性官能团，可以通过接枝的方式结合到透明质酸钠结构中；二是通过直接添加的方式加入到透明质酸钠凝胶中。将透明质酸酶活性抑制剂与透明质酸钠构建凝胶体系，能够在不过量添加交联剂的情况下延缓凝胶降解时间，通过抑制透明质酸酶活性延长凝胶在体内降解时间，为面部注射凝胶类功能材料提供一种新思路。

技术领域

本发明属于复合透明质酸钠凝胶制备技术领域，具体涉及一种抵抗透明质酸酶水解的复合透明质酸钠凝胶及其制备方法。

背景技术

透明质酸钠是一种存在于高等动物机体内多种器官组织中的天然大分子多聚糖，是构成人体细胞间质、关节滑液等组织的重要成分。其是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖构成，具有良好的生物相容性，高粘弹性以及独特的分子结构和理化性质，在机体内显示出多种重要的生理功能。

注射填充剂是现阶段治疗面部老化皱纹与凹陷的最为有效地途径之一，而注射填充剂中的透明质酸钠类产品是比较稳定的产品。透明质酸钠在临床上可以用于大部分皱纹和凹陷的美容注射产品，是一种理想的软组织填充剂。现常用的透明质酸钠基本是取自细菌发酵法的非动物源性透明质酸钠，这种来源的填充剂具有非常明显的优势：一是其结构在不同物种内无区别，无免疫原性，不易引起免疫反应；二是注射后在组织内的保持时间长，如注射效果不佳还可以通过注射透明质酸酶将其溶解掉。透明质酸钠在植入人体时显示出优良的机体生物相容性，是一种理想的天然生物医药材料。透明质酸钠属于糖胺多糖，在体内极易降解，为了延长其在体内降解时间，往往对透明质酸钠结构进行交联修饰。交联度高低影响着填充剂性质，提高交联度是延长降解时间的主要方式，往往采用添加交联剂的方式，任何交联剂的残留在现有技术下都不可能完全被清除，交联剂过量会导致生物相容性降低，注入人体时易引起免疫反应。

皮肤中存在的透明质酸酶与自由基能将聚合的透明质酸钠聚合结构切断，透明质酸钠填充剂在体内降解通常是由酶降解造成的，自由基对透明质酸钠结构降解作用相对较小，所以如何抑制透明质酸酶活性成为了延缓透明质酸钠凝胶降解作用的重要手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抵抗透明质酸酶水解的复合透明质酸钠凝胶及其制备方法，且制得的复合透明质酸钠凝胶具有低交联剂残留，抗酶解效果好的优点；此外本发明的制备方法简单有效，应用前景广。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种抵抗透明质酸酶水解的复合透明质酸钠凝胶的制备方法，步骤如下：

(1)将透明质酸酶抑制剂溶于碱溶液中并不断搅拌，制备成浓度为1-10％(w/w)的溶液；然后加入透明质酸钠干粉使其浓度为1-20％(w/w)，加入交联剂使其浓度为0.1-10％(w/w)，搅拌均匀，在温度为10-90℃的环境中反应2-10h，反应结束后得到初交联凝胶；用95％乙醇沉析，沉析物经水反复洗涤后干燥得到初级交联凝胶粉末；

(2)将透明质酸钠干粉溶于碱溶液中，制备成浓度为10-40％(w/w)的溶液；随后加入步骤(1)制备的初级交联凝胶粉末；搅拌均匀，在20-50℃环境中搅拌反应2-10h；反应结束后再加入交联剂使其浓度为0.1-10％(w/w)，搅拌均匀，进行二次加强交联，交联时间2-10h，温度20-50℃，交联结束后得到复合凝胶；