[发明专利]6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是用于制备治疗和/或预防甲状腺激素受体调节的疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是用于制备治疗和/或预防肥胖、糖尿病、高血脂症、甲状腺疾病、非酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝疾病等疾病的药物中的用途。

背景技术

甲状腺激素对于人体的正常发育和保持代谢的体内平衡是非常重要的。甲状腺激素三大功能：(1)促进生长发育，甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头五个月内影响最大、它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育、若没有甲状腺激素，垂体的GH也不能发挥作用。(2)影响代谢，产热效应甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧率，增加产热效应、这种产热效应可能由于甲状腺激素能增加细胞膜上Na⁺－K⁺泵的合成，并能增加其活力，后者是一个耗能过程。(3)甲状腺激素对于一些器官的活动有重要的作用，比如它对维持神经系统的兴奋性有重要的意义，甲状腺激素可直接作用于心肌，促进肌质网释放Ca²⁺，使心肌收缩力增强，心率加快。

天然甲状腺激素T3通过与甲状腺激素受体(THR)结合来发挥生理作用。甲状腺激素受体有两个不同的亚型THRɑ和THRβ。THRβ主要分布在肝脏中，而THRɑ则主要分布在大脑和心脏组织中。天然甲状腺激素能够同时作用于THRɑ和THRβ，没有任何选择性。天然甲状腺激素T3在动物模型和人中能够显著降低胆固醇，低密度脂蛋白(LDL)。然而，T3对心脏的副作用，其不能够用于肥胖、高胆固醇症和非酒精性脂肪肝治疗。

研究表明，甲状腺激素T3对心脏的影响，尤其是对心率的影响，是通过THRɑ进行介导的。而甲状腺激素T3对肝脏，肌肉和其他组织的作用则主要通过THRβ进行介导。因此，选择性THRβ激动剂应当可以进行治疗肥胖，高血脂症，甲状腺疾病，非酒精性脂肪肝炎，而不会对心率和心律有影响。

已经合成的甲状腺激素受体β(THRβ)选择性和/或组织选择性作用的甲状腺激素类似物，这些化合物可以对体重，脂类，胆固醇和脂蛋白进行适当降低，而对心血管和下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能具有很小的影响。(Johan Malm,J.Med.Chem.2003,46,1580-1588；Martha J.Kelly,J.Med.Chem.2014,57,3912-3923)。

已经公开的作为THRβ的激动剂的化合物的专利包括WO2006128055、WO2005051298、WO2007009913和WO2009037172等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

L选自亚烷基、O原子、S原子、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；